INTRODUÇÃO
Síndrome anti-sintetase é um distúrbio auto-imune caracterizado por miosite, doença pulmonar intersticial, artrite, febre, fenômeno de Raynaud, pele espessa e áspera sobre a superfície lateral e palmar dos dedos, denominada de “mãos de mecânico”.1 A síndrome é caracterizada pela presença de autoanticorpos anti-sintetase, nomeadamente anti-Jo-1 em casos de envolvimento torácico ou miosite, bem como anti-treonil-tRNA sintetase (anti-PL-7 e anti-PL-12) em casos de doença pulmonar.2 A doença pulmonar intersticial desenvolve-se na maioria dos doentes com síndrome anti-Jo-1 anti-sintetase. Apresenta-se frequentemente com início súbito ou gradual de falta de ar ao esforço, por vezes causando tosse seca intratável, podendo levar a hipertensão pulmonar. A febre está presente em cerca de 20% dos pacientes, e pode ocorrer no início da doença ou ocorrer com recidivas. A miosite é o sintoma mais pertinente que caracteriza a grande maioria – >90% – dos doentes, e está associada a anticorpos anti-Jo-1, fraqueza muscular proximal causando dificuldade em levantar-se de uma cadeira ou de escalar e dor nos músculos. O envolvimento de grupos musculares específicos pode resultar em dificuldades de deglutição e pneumonia por aspiração, enquanto que a fraqueza dos músculos respiratórios pode levar a falta de ar. Quase 50% dos pacientes sofrem de dores articulares ou artrite; na maioria das vezes, artrite simétrica de pequenas articulações das mãos e pés. A manifestação das mãos do mecânico envolve a pele espessada das pontas e margens dos dedos. O fenômeno de Raynaud é observado em cerca de 40% dos pacientes, com alguns deles tendo anormalidades capilares específicas da dobra das unhas da miosite. A miosite pode estar associada à exposição ambiental à radiação ultravioleta, a eventos de vida estressantes e à sobreexerção muscular, implantes de colágeno, agentes infecciosos como retrovírus e bactérias, e certos medicamentos e produtos químicos. No presente trabalho, apresentamos um caso de síndrome anti-sintetase apresentando doença pulmonar intersticial, em que o tratamento imunossupressor com metilprednisolona de pulso e ciclofosfamida seguido de azatioprina teve uma boa resposta.
CASE DESCRIPTION
Uma paciente de 37 anos de idade, do sexo feminino, apresentou ao serviço de emergência edema doloroso das extremidades superiores. As investigações laboratoriais revelaram creatina cinase (CPK) na região de 2.500 U/L (faixa normal 35-175 U/L). Ela não relatou fadiga ou fraqueza muscular. Ela teve alta, mas não compareceu à consulta de acompanhamento. Dois meses depois, desenvolveu uma erupção cutânea na mão com hiperqueratose, pele escamosa e áspera sobre a ponta dos dedos. Foi internada e na admissão teve mãos de mecânico, artrite dos pulsos e joelhos, fenômeno de Raynaud, CPK 8.511 U/L, e força muscular normal. O eletromiograma estava dentro dos limites de normalidade, a biópsia muscular foi negativa para miosite e vasculite, a alanina-aminotransferase (ALT) foi de 291 U/L (faixa normal 8-40 U/L), aspartato aminotransferase (AST) 230 U/L (faixa normal 8-45 U/L) e lactato desidrogenase (LDH) foi de 679 U/L (faixa normal, 0-248 U/L) (Tabela 1).
A triagem imunológica revelou anticorpos antinucleares (ANA) positivos com título de 1/160 e padrão nucleolar, autoanticorpos anti-Jo-1 positivos e anti-Ro/SSA, enquanto os testes para anticorpos anti-La/SSB, anti-scl70, anti-SRM e fator reumatóide foram negativos. A tipagem HLA classe I foi A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Uma tomografia computadorizada de alta resolução (TCAR) mostrou opacidades de vidro moído nas bases bilateralmente (Figura 1) e espessamento em torno dos brônquios. A espirometria revelou doença pulmonar do tipo restritivo com capacidade vital forçada (CVF) prevista em 77,9%, (volume expiratório forçado) VEF1 prevista em 74,8% e capacidade pulmonar total (TLCO) prevista em 65,2% (Tabela 1). O ecocardiograma na admissão não foi notável. Com base em achados clínicos, bioquímicos e radiológicos foi feito o diagnóstico de síndrome antisintetase. Devido ao comprometimento pulmonar foi administrada metilprednisolona de pulso por via intravenosa na dose de 1 g/dia durante 3 dias consecutivos, seguida de ciclofosfamida de pulso 750 mg/m2 IV uma vez por mês durante 6 meses.
A condição do paciente melhorou. Hematócrito foi 43,5%, contagem de leucócitos 4080 células/mm,3 taxa de sedimentação de eritrócitos (ESR) 8 mm/h, proteína C reativa (PCR) 0,2 mg/dL (faixa normal Tabela 1). Uma nova TCAR dos pulmões revelou melhora em comparação com a realizada seis meses antes (Figura 2). Após a conclusão da terapia de pulso com ciclofosfamida, a azatioprina foi iniciada a 50 mg duas vezes ao dia como terapia de manutenção em combinação com metilprednisolona 4 mg/d, cálcio e colecalciferol. Dezoito meses após a sua apresentação inicial, a paciente melhorou consideravelmente, tanto em termos clínicos como bioquímicos, com hematócrito a 38,7%, PCR, ESR e marcadores bioquímicos de envolvimento muscular dentro da faixa de normalidade (Tabela 1). O ecocardiograma mostrou dimensões normais de ventrículo esquerdo e direito e pressão arterial pulmonar sistólica de 28 mmHg.
Três anos após a apresentação, o paciente foi reavaliado e considerado estável. As investigações laboratoriais revelaram PCR e RCE normais, bioquímica muscular normal enquanto a ecografia cardíaca mostrou uma pressão arterial pulmonar de 29 mmHg. A TCAR mostrou melhora da doença pulmonar (Figura 3). O paciente estava em metilprednisolona 4 mg em dias alternativos, azatioprina 50 mg duas vezes/d., cálcio e colecalciferol. Quatro anos após a apresentação inicial o paciente estava estável, uma radiografia de tórax mostrou ausência de lesões ativas nos pulmões, e os testes de função pulmonar foram satisfatórios (Tabela 1). O ecocardiograma permaneceu sem alterações. O hematócrito era de 40,7%, a RCE, PCR e marcadores bioquímicos de comprometimento muscular estavam dentro da faixa de normalidade (Tabela 1). A densitometria óssea do quadril esquerdo era compatível com osteopenia leve. Azatioprina foi descontinuada, enquanto a metilprednisolona 4 mg foi continuada em dias alternativos, e alendronato 70 mg/wk foi adicionado.
DISCUSSÃO
A síndrome da anti-sintetase é caracterizada pela presença de autoanticorpos contra uma das muitas sínteses de RNA (tRNA) de transferência de aminoácidos3 e é uma miopatia.4 Durante a década de 1980, autoanticorpos de aminoácidos de tRNA sintetase foram identificados e ligados a miopatias inflamatórias idiopáticas.5 Durante a década de 1990, vários grupos reconheceram que pacientes com esses anticorpos tinham características clínicas distintas.6 Indivíduos com síndrome antissintetase têm maior incidência de envolvimento pulmonar e sintomas característicos de outros distúrbios do tecido conjuntivo, como o fenômeno de Raynaud. No presente caso, o envolvimento pulmonar foi um achado dominante juntamente com o fenômeno de Raynaud. A marca registrada da síndrome antisintetase é a presença de anticorpos antisintetase específicos da miosite.3 Dos anticorpos antisintetase, o anti-Jo-1, um anti-histidil-tRNA sintetase, é mais comumente identificado. Anticorpos anti-sintetase menos comuns incluem anti-treonil (anti-PL7), anti-alanil (anti-PL12), anti-isoleucil (anti-OJ) e antiglicil (anti-EJ), juntamente com outros pouco testados no ambiente clínico, mas relatados na literatura. O paciente aqui relatado tinha anticorpos anti-Jo-1 positivos.
A síndrome da anti-sintetase é uma miopatia.4 O diagnóstico de uma miopatia inflamatória é baseado em achados clínicos como o desenvolvimento subagudo de fraqueza muscular simétrica e sinais como investigações laboratoriais revelando inflamação do músculo esquelético e degeneração e regeneração das fibras musculares. O teste mais facilmente disponível para demonstrar o envolvimento do músculo esquelético é a elevação dos níveis de enzimas musculares, principalmente CPK e outros como LDH, ALT, AST e aldolase. No caso aqui descrito, o CPK foi muito elevado na apresentação, respondeu ao tratamento com terapia imunossupressora e permaneceu normal sugerindo remissão da doença após quatro anos de seguimento. Tem sido relatado que pacientes com anti-sintetase podem não apresentar sintomas miopáticos clássicos, ou a miopatia pode se apresentar em estágios posteriores da doença.7 De acordo, é importante ressaltar que, na apresentação, nosso paciente não relatou nenhuma fraqueza muscular, apesar dos níveis extremamente elevados de enzimas musculares denotando envolvimento muscular. Assim, em pacientes com doença pulmonar intersticial nas mãos, como descamação e hiperqueratose, devem ser realizados testes de anticorpos anti-sintetase e medição de enzimas musculares para excluir qualquer miosite subclínica presente.
Em 2010, Connors et al.8 propuseram critérios diagnósticos para a síndrome antisintetase (Τable 2), segundo os quais a presença de um anticorpo anti-aminoacil tRNA sintetase é necessária, bem como uma ou mais de várias características clínicas, a saber, fenômeno de Raynaud, artrite, doença pulmonar intersticial, febre e mãos de mecânico. Em 2011, Solomon et al.9 também propuseram critérios diagnósticos para a síndrome antisintetase (Τable 3), segundo os quais é necessária a presença de um anticorpo anti-aminoacil-RNAt sintetase mais dois critérios maiores ou um maior e dois menores, sendo os critérios maiores a doença pulmonar intersticial e a polimiosite ou dermatomiosite, sendo os critérios menores a artrite, o fenómeno de Raynaud e as mãos do mecânico. O paciente aqui descrito cumpriu ambos os conjuntos de critérios para o diagnóstico da síndrome antisintetase propostos por Connors et al8 ou Solomon et al.9
HRCT é utilizado no acompanhamento de pacientes com doença pulmonar intersticial. Em um estudo de 2015 de pacientes com síndrome antisintetase10 bronquiectasia de tração, opacidades de vidro moído e reticulação foram os achados mais comuns na apresentação. No paciente descrito acima, as opacidades do vidro moído foram o achado predominante na apresentação.
A terapia imunossupressora é necessária para o tratamento da síndrome antisintetase, sendo a terapia de primeira linha corticosteroides e azatioprina ou micofenolato mofetil utilizados como terapia adjuvante.11 O metotrexato tem sido usado com sucesso no tratamento da síndrome antisintetase.12 O micofenolato mofetil também tem sido usado com sucesso em um caso de síndrome antisintetase refratária.13 Rituximab também tem sido usado com sucesso no tratamento da síndrome antisintetase,14 mesmo em casos refratários.15 No caso aqui descrito, corticosteróides como metilprednisolona de pulso, seguido de ciclofosfamida de pulso e, posteriormente, prednisona e azatioprina foram usados com boa resposta; observando-se remissão total do distúrbio.
Em conclusão, o caso de um paciente com síndrome antisintetase apresentando doença pulmonar intersticial é descrito. O paciente respondeu bem ao tratamento com metilprednisolona de pulso, depois ciclofosfamida de pulso seguida por prednisona e azatioprina com posterior remissão completa do distúrbio. A síndrome anti-sintetase é uma miopatia em que a doença pulmonar intersticial pode ser observada. Os pacientes com doença pulmonar intersticial que se manifestam com pele espessa ou áspera nas mãos devem ser prontamente avaliados quanto à miopatia, para que a desordem seja devida e prontamente tratada.