By Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Posted: Oktober 2017
Für Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem Lungenkrebs ist die photonenbasierte Chemostrahlentherapie nach wie vor der Standard der Behandlung. Trotz fortschrittlicher Bestrahlungstechniken wie Multi-Leaf-Kollimatoren, intensitätsmodulierter Strahlentherapie (IMRT) und bildgesteuerter Strahlentherapie (IGRT) suchen Strahlenonkologen weiterhin nach Möglichkeiten, das ALARA-Prinzip zu erweitern, d. h. den Wunsch, tumorizide Strahlendosen an die vorgesehenen Ziele zu liefern und gleichzeitig die Strahlendosen für das angrenzende gesunde Gewebe zu minimieren. Dies hat Strahlenonkologen dazu veranlasst, das Potenzial der Protonenstrahltherapie zu untersuchen. Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) kann die Protonenstrahltherapie eine sichere Dosiseskalation bei gleichzeitiger Schonung der gefährdeten Brustorgane und angemessener Zielabdeckung ermöglichen. Dadurch können theoretisch die Kollateralschäden der radikalen Standard-Thorax-Strahlentherapie gemildert werden.
Photonen gegenüber Protonen
Obwohl der therapeutische Index der modernen, hochkonformen Photonen-Strahlentherapie gestiegen ist, ist es aufgrund der physikalischen Eigenschaften von Photonen nicht möglich, die Austrittsdosis stromabwärts vom Ziel zu vermeiden, was eine physikalische Einschränkung des Photonenstrahls darstellt. Im Vergleich dazu durchdringen Protonen das Gewebe schnell und stoppen abrupt, wenn sie das Gewebe in einer ganz bestimmten Tiefe erreichen. Im Gegensatz zu Photonen, die ihre Strahlungsdosis in der Nähe ihres Eintritts in den Körper deponieren, deponieren Protonen den größten Teil ihrer Energie am Ende ihres Weges, in einem Phänomen, das als Bragg-Peak bekannt ist, dem Punkt, an dem der größte Teil der Energiedeposition auftritt. Vor dem Bragg-Peak beträgt die deponierte Dosis etwa 30 % der maximalen Dosis des Bragg-Peaks. Danach sinkt die deponierte Dosis praktisch auf Null, so dass die Austrittsdosis praktisch nicht mehr vorhanden ist. Die integrale Dosis bei der Protonentherapie ist etwa 60 % niedriger als bei allen Photonenstrahltechniken.1 Die Protonentherapie bestrahlt also Tumore und Bereiche in unmittelbarer Nähe, wodurch die integrale Strahlendosis für normales Gewebe verringert und theoretisch Kollateralschäden vermieden werden.
Trotz dieser potenziellen Vorteile besteht ein grundsätzliches Problem bei Protonen in der Möglichkeit, das Proton am Tumor zu stoppen. Auf dem Weg eines externen Strahls durch den Körper zu seinem Ziel durchquert er Gewebe mit unterschiedlichen Dichten. Die Protonenstrahltherapie reagiert viel empfindlicher auf die Gewebedichte als die Photonentherapie. Ebenso werden die seitlichen Ränder des Protonenstrahls in größeren Tiefen aufgrund erheblicher Streuung weniger scharf.2 Jede Änderung der Gewebezusammensetzung, wie z. B. Organbewegungen, Lungenausdehnung oder Veränderung der Knochenposition von einer Behandlung zur nächsten, kann die Zielabdeckung und die Dosis für die umliegenden Strukturen beeinflussen. Um der Heterogenität des Gewebes Rechnung zu tragen und die Gefahr einer Unterdosierung des Tumors zu verringern, fügen Strahlenonkologen häufig eine Unsicherheitsmarge hinzu, d. h. der Strahl wird so ausgelegt, dass er über das Ziel hinausschießt, um eine gute Abdeckung zu gewährleisten.3 Dies könnte jedoch den gewebeschonenden Vorteil der Protonenstrahltherapie zunichte machen und/oder ihre therapeutische Wirkung abschwächen.
Ein weiterer Unterschied zwischen der Photonenstrahltherapie und der Protonenstrahltherapie sind die Kosten. Die Protonenstrahltherapie ist eine teure Technologie. Einschließlich eines Zyklotrons, mehrstöckiger Portale und mehrerer Behandlungsräume liegen die durchschnittlichen Kosten für eine Protonenanlage zwischen 140 und 200 Millionen US-Dollar.
Abschätzung des klinischen Vorteils der Protonenstrahltherapie
Die Protonentherapie ist aufgrund ihrer geringeren integralen Dosis und ihres steileren Dosisgradienten eine attraktive therapeutische Option. Die Vorteile der Dosimetrie allein werden jedoch nicht ausreichen, um Kostenträger und Patienten von dieser kostspieligen Technologie zu überzeugen. Die Protonentherapie muss einen messbaren klinischen Vorteil gegenüber der Standard-Photonentherapie aufweisen.
Klinische Studien sind im Gange, um genau das zu erreichen. Dr. Zhongxing Liao von der Abteilung für Strahlenonkologie am MD Anderson Cancer Center der Universität von Texas ist Leiter einer multizentrischen, prospektiven, randomisierten Phase-III-Studie, die das Gesamtüberleben von Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem NSCLC nach einer Photonen- mit einer Protonen-Chemoradiotherapie vergleichen soll.4 In dieser randomisierten Studie wird das Gesamtüberleben (OS) von Patienten mit NSCLC im Stadium II-IIIB nach einer bildgesteuerten, bewegungsgesteuerten Photonenstrahlentherapie (Arm 1) oder nach einer bildgesteuerten, bewegungsgesteuerten Protonenstrahlentherapie (Arm 2) verglichen, die beide mit einer platinbasierten Chemotherapie einhergehen. Insgesamt sollen 560 Patienten in die Studie aufgenommen werden. Zu den sekundären Endpunkten gehören das progressionsfreie 2-Jahres-Überleben, unerwünschte Ereignisse, die Lebensqualität, die Kosteneffizienz und Veränderungen der Lungenfunktion.
In einer zweiten laufenden Studie wird untersucht, ob die Strahlendosis für den Tumor, nicht aber für das umgebende gesunde Gewebe, durch den Einsatz der IMRT oder der intensitätsmodulierten Protonenstrahltherapie (IMPT) erhöht werden kann.5 In Phase I der Studie werden die Forscher die maximal verträgliche Dosis (MTD) von IMPT und IMRT ermitteln. In Phase II werden die Forscher die Wirksamkeit von IMPT und IMRT vergleichen, wenn beide Behandlungen mit einer Standardchemotherapie kombiniert werden. Der primäre Endpunkt ist die MTD, der sekundäre Endpunkt ist das progressionsfreie Überleben.
Zukunftsperspektiven
Die Fähigkeit der Protonenstrahltherapie, Tumore präzise anzugreifen und das darunter liegende Gewebe vor Strahlenbelastung zu schützen, wurde bei Patienten mit einer Vielzahl von Krebsarten bereits nachgewiesen. Ob und wie die Protonenstrahltherapie bei der Behandlung von Patienten mit Lungenkrebs eingesetzt werden kann, ist noch nicht genau geklärt. Die Nutzung der Protonenstrahltherapie bei der Behandlung von nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) kann eine Herausforderung darstellen, da die Protonen in die Lunge geleitet werden müssen, die ein bewegliches Ziel darstellt, das von Geweben unterschiedlicher Dichte umgeben ist. Künftige Studien müssen nicht nur die Nebenwirkungen und Ergebnisse bewerten, sondern auch Daten liefern, die die Entwicklung von Dosisalgorithmen und Bewegungsmanagementtechniken unterstützen.
Angesichts der mit der Protonenstrahltherapie verbundenen Investitions- und Betriebskosten ist eine Untersuchung der wirtschaftlichen Vor- und Nachteile dieser neuen Technologie erforderlich. Klare Daten über die Kosteneffizienz auf der Grundlage verschiedener klinischer und Behandlungsszenarien werden es Anbietern, Kostenträgern und Patienten ermöglichen, fundierte Entscheidungen über die Behandlung zu treffen. Expertenkommentar
Das Rätsel um Photonen oder Protonen setzt sich auch in der zweiten Jahreshälfte 2017 fort und muss nun im Zusammenhang mit vielversprechenden neuen Daten zu Immuntherapeutika wie den Checkpoint-Inhibitoren weiterentwickelt werden. Ich persönlich halte es für unwahrscheinlich, dass eine weitere Dosiseskalation im Zielgebiet aus strahlenbiologischer Sicht trotz potenzieller Vorteile bei der Dosisdeposition durch die Protonentherapie zu signifikanten Vorteilen bei der lokalen Kontrolle und dem Gesamtüberleben führen wird, so dass neue Wege beschritten werden müssen. Sind die Kosten für Protonen in Höhe von 140-200 Millionen Euro der richtige Weg ins gelobte Land? Oder werden molekulare und immunologische Entdeckungen den besten Weg zum Erfolg bieten? Vielleicht wird die Strahlung, ob durch Protonen oder Photonen, eher das Streichholz als die Flamme für immunitätsfördernde Medikamente sein; daher könnte die Dosissteigerung weniger wichtig sein. Ausgehend von den potenziellen klinischen Vorteilen der intensitätsmodulierten Therapie mit Photonen oder Protonen stellt sich die Frage, ob eine geringere integrale Dosisstreuung im normalen Gewebe bei der Verwendung von Protonen zu einer geringeren chronischen Immunsuppression führt und somit die Checkpoint-Inhibition gegenüber der Photonenbestrahlung verstärkt. Dies ist eine hervorragende Gelegenheit, die Veränderungen im Verhältnis von Lymphozyten zu Neutrophilen während und nach der Behandlung zu untersuchen. Mit den erwarteten Ergebnissen der PACIFIC-Studie bei lokal fortgeschrittenem NSCLC ist die Messlatte höher gelegt worden, und wir müssen mit ihr springen. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Promises and pitfalls of heavyparticle therapy. J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. Magical Protonen? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Bereichsunsicherheiten in der Protonentherapie und die Rolle von Monte-Carlo-Simulationen. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Vergleich von Photonentherapie und Protonentherapie zur Behandlung von Patienten mit Lungenkrebs. Last updated June 10, 2016. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. Accessed July 24, 2017.
5. ClinicalTrials.gov . Intensitätsmodulierte Scanning Beam Proton Therapy (IMPT) mit simultanem integriertem Boost (SIB). Zuletzt aktualisiert am 22. Juli 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Accessed July 24, 2017.