PMC

Entwicklung von Concerta OROS-MPH

Eine wirksame Formulierung für einmal täglich einzunehmende Stimulanzien sollte das Medikament nach einem Muster verabreichen, das eine optimale klinische Wirkung erzeugt, die kurz nach der Verabreichung einsetzt und für die gewünschte Dauer aufrechterhalten wird. Um dieses Muster zu finden, wurde eine „Sipping-Studie „1 mit 36 Kindern mit ADHS durchgeführt, die bereits wirksam mit MPH mit sofortiger Wirkstofffreisetzung behandelt wurden. Diese Kinder besuchten an mehreren Samstagen eine Laborschule (das analoge Klassenzimmer), wo sie alle 30 Minuten über den Tag verteilt entweder das aktive Medikament oder ein Placebo in verschiedenen Mustern erhielten. Außerdem wurden sie im Laufe des Tages mehrmals anhand der Ratingskala von Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn und Pelham (SKAMP)2 bewertet, die entwickelt worden war, um nicht die ADHS-Symptome (Unaufmerksamkeit, Überaktivität, Impulsivität usw.), sondern die klassischen Verhaltensmanifestationen von ADHS im Klassenzimmer zu messen (z. B. Anfangen, bei der Sache bleiben, mit Gleichaltrigen interagieren, ordentlich arbeiten, sitzen bleiben oder ruhig bleiben). Die akademische Produktivität wurde objektiv anhand eines 10-minütigen schriftlichen Mathe-Tests gemessen, der Aufgaben mit einem für das Kind angemessenen Schwierigkeitsgrad enthielt – sowohl die Anzahl der versuchten Aufgaben als auch die Anzahl der korrekt bearbeiteten Aufgaben wurden erfasst.

Die bekannten pharmakokinetischen Profile zeigten, dass die zweimal tägliche Verabreichung von MPH mit sofortiger Wirkstofffreisetzung (IR-MPH) zu einem sehr variablen Muster der MPH-Konzentration im Plasma führte (Abbildung 1A: linke Seite, Ritalin bid), was mit einer entsprechenden Variabilität der SKAMP-Ergebnisse verbunden war (Abbildung 1B: rechte Seite, Ritalin bid). Die Verabreichung von IR-MPH als Initialbolus um 7:30 Uhr, gefolgt von einer kleinen, aber konstanten Dosis alle 30 Minuten von 8:30 Uhr bis 15:00 Uhr (mit Dosen, die von der üblichen IR-MPH-Dosis des Kindes abhängen), führte zu einem flachen Plasmaprofil (Medikamentenabgabe nullter Ordnung; Abbildung 1A: linke Seite, flach) und SKAMP-Scores, die im Vergleich zum Standardmedikamentenschema des Kindes morgens volle Wirksamkeit zeigten. Überraschenderweise gingen jedoch etwa 40 % der Wirkung im Laufe des Tages verloren (Abbildung 1B: rechte Seite, flach). Schließlich zeigte eine experimentelle Bedingung, bei der das IR-MPH ohne einen großen Anfangsbolus, sondern in ansteigenden Dosen über den Tag verteilt verabreicht wurde (ausgewählt, um hohe Plasmaspiegel am Nachmittag zu erreichen, die dem nachmittäglichen Spitzenwert des tid-Regimes entsprachen), keine oder nur eine geringe Wirksamkeit während des Vormittags, aber volle Wirksamkeit am Nachmittag (Abbildungen 1A undB:B: Aufsteigend).

Diese Laborschulstudie hatte zwei wichtige Ergebnisse. Erstens deutete der Rückgang der Wirksamkeit beim flachen Plasmaprofil darauf hin, dass sich eine akute Medikamententoleranz (Tachyphylaxie) als Reaktion auf die Exposition gegenüber relativ hohen Medikamentenspiegeln über 3 bis 4 Stunden entwickelte. Die Hypothese der akuten Toleranz würde erklären, warum Formulierungen wie Ritalin SR, die eine Wirkstoffabgabe nullter Ordnung als Ziel haben, nicht die erwartete lang anhaltende Wirksamkeit aufweisen. Angesichts dieser akuten Toleranz sollte das herkömmliche Dosierungsprotokoll (wie das in der MTA-Studie verwendete „sculpted“-Verfahren) umgekehrt werden: Sobald ein morgendlicher Bolus seine anfängliche schnelle Wirkung erzielt, sollten die Nachmittagsdosen nicht kleiner sein als die morgendliche Dosis (basierend auf der Hypothese, dass ein gewisser Carryover auftreten würde und eine kleinere Dosis somit die anfänglich wirksame Plasmakonzentration über den Tag hinweg auf einem konstanten Niveau halten würde), sondern sie sollten gleich hoch oder höher sein als der anfängliche Bolus, um am Nachmittag höhere Konzentrationen als am Morgen zu erzeugen, damit die volle Wirksamkeit erhalten bleibt. Zweitens zeigte die experimentelle aufsteigende Bedingung, dass eine Bolusdosis nicht notwendig war, um die volle Wirksamkeit zu erreichen, und dass eine entsprechend konzipierte kontinuierliche MPH-Verabreichung nach mehreren Bolusdosen gleicher Größe (die zusammen mit der Verschleppung eine aufsteigende Reihe von Spitzenwerten über den Tag hinweg erzeugt) das gleiche Wirksamkeitsniveau wie die Wirksamkeit am Nachmittag erreichen kann. Um einen raschen Wirkungseintritt zu erreichen, wäre natürlich ein Anfangsbolus erforderlich, aber wenn der Rückgang nach dem Spitzenwert des Anfangsbolus vermieden werden könnte, dann könnte dieser vielleicht etwas kleiner sein als der typische Anfangsbolus eines klinischen Regimes auf der Grundlage der Überlegung, dass der erste Bolus ausreichen muss, um eine angemessene Wirksamkeit des Medikaments trotz seiner kurzen, zweistündigen Halbwertszeit (bei der die Plasmakonzentrationen innerhalb von 2 Stunden um 50 % abfallen) aufrechtzuerhalten.

Diese Ergebnisse wurden in einer zweiten Proof-of-Concept-Studie3 mit einem randomisierten, doppelt verblindeten Crossover-Design bestätigt. In dieser Studie erhielten 32 bestätigte MPH-Responder entweder dreimal täglich Placebo oder IR-MPH oder eine ansteigende Gabe von kleinen Dosen, die darauf ausgelegt sind, die volle Wirksamkeit nach einem anfänglichen großen Bolus aufrechtzuerhalten, der ausgewählt wurde, um einen schnellen Wirkungseintritt zu erreichen; beide aktiven Behandlungen führten zu ähnlichen signifikanten Reduzierungen der SKAMP-Scores im Vergleich zu Placebo (Abbildung 2).

Die nächste Entwicklungsphase bestand darin, einen Weg zu finden, MPH nach dem aufsteigenden Muster zu verabreichen. Ursprünglich war geplant, das ursprüngliche OROS-System zu verwenden, eine runde Pille, die für eine Wirkstoffabgabe nullter Ordnung ausgelegt ist; aufgrund der oben beschriebenen Ergebnisse wurde stattdessen eine längliche Pille entwickelt, die die gewünschte Wirkstoffabgabe erster Ordnung erreicht. Diese Pille ist mit IR-MPH beschichtet, um einen Bolus mit schnellem Wirkungseintritt zu erzeugen. Der Rest der gesamten Tagesdosis befindet sich in einem Reservoir, zusammen mit einem Polymer, das sich ausdehnt, wenn es Wasser aufnimmt, das in das Kompartiment diffundiert. Dieses sich ausdehnende Polymer drückt das Medikament aus einem mit Laser gebohrten Loch in den Magen-Darm-Trakt, von wo es absorbiert wird. Prototypen mit einem OROS-Reservoir mit nur einem Kompartiment erreichten nicht zuverlässig das angestrebte ansteigende Profil, so dass ein Reservoir mit zwei Arzneimittelkompartimenten entwickelt wurde, wobei das zweite eine höhere MPH-Konzentration enthielt als das erste. Es wurde gezeigt, dass diese Formulierung den gewünschten anfänglichen schnellen Anstieg des MPH-Plasmaspiegels und ein sanft ansteigendes pharmakokinetisches Profil erzeugt, das durch einen Gradienten der MPH-Konzentrationen entsteht, die aus dem lasergebohrten Loch austreten, wenn sich der Inhalt der beiden Reservoir-Kompartimente mit dem Wasser mischt, das die Membran durchquert3 (Abbildung 3).

Eine zusätzliche Proof-of-Product-Studie mit dieser neuen Formulierung3 zeigte, dass die SKAMP-Scores sowohl für Aufmerksamkeit als auch für Verhalten am Morgen nach dem anfänglichen Bolus dramatisch abnahmen, und diese Abnahmen blieben 12 Stunden nach der Verabreichung erhalten (Abbildung 4). Diese Studie3 mit OROS-MPH im Vergleich zu Placebo und IR-MPH dreimal täglich (sowie eine parallele Studie eines anderen Forscherteams4) wurde sowohl in der Laborschule als auch im natürlichen Umfeld durchgeführt; in dieser Studie waren die Bewertungen auf der Unterskala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität der Conners-Ratingskala für Unaufmerksamkeit/Überaktivität mit Aggression (IOWA-C) gut miteinander korreliert und stimmten mit den Ergebnissen der vorherigen Studie überein (Abbildung 5).

An einer großen längerfristigen offenen Studie5 nahmen 407 Kinder im Alter von 6 bis 13 Jahren teil, die nachweislich auf MPH ansprachen und an früheren Studien zur Wirksamkeit oder Pharmakokinetik von OROS-MPH teilgenommen hatten. Die Wirksamkeit (gemessen anhand der IOWA-C-Bewertungsskala, der Globalen Bewertungsskala und der Bewertungen der Lehrer in Bezug auf die Interaktion mit Gleichaltrigen) und die Verträglichkeit von OROS-MPH blieben während der gesamten 12 Monate der Analyse erhalten. Es ist wichtig zu erwähnen, dass die Kinder zu Beginn der Studie einer von drei Dosierungen von OROS-MPH zugeteilt wurden, die der in den ersten klinischen Studien ermittelten klinisch wirksamen Dosis entsprachen (28,5 % bei 18 mg täglich, 47,4 % bei 36 mg täglich und 24,1 % bei 54 mg täglich). Die Dosis konnte nach dem Ermessen des Arztes, der das Kind bei den monatlichen Klinikbesuchen untersuchte, nach oben oder unten angepasst werden (oder für Wochenenden oder schulfreie Tage unterbrochen werden). Nach 12 Monaten Behandlung nahmen nur noch 15,0 % der Kinder 18 mg täglich ein, während 40,0 % täglich 36 mg und 45,0 % täglich 54 mg einnahmen. Die durchschnittliche Dosis stieg von 35 mg auf 41 mg täglich, und die mittlere Gesamtdosis pro kg Körpergewicht stieg von 1,09 mg/kg zu Behandlungsbeginn auf 1,26 mg/kg im Monat 12. In einer Studie, in der die Dosierung sorgfältig überwacht wurde, benötigte also fast die Hälfte der Teilnehmer OROS-MPH-Dosen von mindestens 54 mg täglich, um eine optimale Wirkung zu erzielen. Die Autoren merkten an, dass die im Laufe der Zeit erhöhte Dosis mit anderen Studien wie der MTA-Studie6,7 übereinstimmt und möglicherweise eine Feinabstimmung der Dosis nach dem ersten Ansprechen, eine Erhöhung der Dosis mit zunehmendem Alter des Kindes und zunehmender Körpergröße oder Unterschiede in der Bewertung des optimalen oder maximalen Ansprechens durch Eltern und Lehrer widerspiegelt.