Wirksamkeit von Zoledronsäure bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose
Viele klinische Studien haben bisher die Wirksamkeit der jährlichen intravenösen Infusion von Zoledronsäure bei der Behandlung der postmenopausalen Osteoporose gezeigt.
Die Indikation für die postmenopausale Osteoporose basiert auf der HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al 2007). An dieser Studie nahmen 7765 Patienten (Durchschnittsalter 73 Jahre) teil, die nach dem Zufallsprinzip entweder eine einmalige 15-minütige Infusion von Zoledronsäure (5 mg) oder Placebo zu Studienbeginn, nach 12 Monaten und nach 24 Monaten erhielten. Die Patienten wurden bis zu 36 Monate lang beobachtet. Einschlusskriterien waren ein BMD-T-Score der Lendenwirbelsäule von -1,5 oder weniger und mindestens 2 leichte oder mittelschwere Wirbelbrüche oder ein BMD-T-Score des Oberschenkelhalses von -2,5 oder weniger mit oder ohne Anzeichen von Wirbelbrüchen. Die Behandlung mit Zoledronsäure verringerte das Risiko einer morphometrischen Wirbelfraktur während eines 3-Jahres-Zeitraums um 70 % im Vergleich zu Placebo (3,3 % Inzidenz einer morphometrischen Wirbelfraktur in der Zoledronsäure-Gruppe im Vergleich zu 10,9 % in der Placebo-Gruppe, relatives Risiko = 0,30, 95 % Konfidenzintervall = 0,24-0,38). Außerdem sank das Risiko einer Hüftfraktur um 41 % (1,4 % Hüftfraktur in der Zoledronsäuregruppe und 2,5 % in der Placebogruppe, Hazard Ratio = 0,59, 95 % CI = 0,42-0,83). Nicht-vertebrale Frakturen, klinische Frakturen und klinische Wirbelfrakturen wurden um 25 %, 33 % bzw. 77 % reduziert (p < 0,001 für alle Vergleiche). Bei den Patienten, die Zoledronsäure erhielten, kam es auch zu einer signifikanten Verbesserung der BMD und der Knochenstoffwechselmarker. Die Ergebnisse dieser Studie deuten darauf hin, dass eine einmal jährliche Infusion von Zoledronsäure über einen Zeitraum von drei Jahren das Risiko von Wirbel-, Hüft- und anderen Frakturen bei Patienten mit postmenopausaler Osteoporose deutlich verringert. Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass in die HORIZON-Studie Patienten aufgenommen wurden, die bereits eine Wirbelfraktur erlitten hatten und somit eine ausgewählte Hochrisikopopulation darstellten, die möglicherweise höhere Raten der Frakturreduktion im Vergleich zu Patienten ohne prävalente Frakturen aufwies.
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Studie wurde durchgeführt, um die Sicherheit und Wirksamkeit einer Einzeldosis Zoledronsäure (5 mg) im Vergleich zu oralem Alendronat (70 mg) bei postmenopausalen Frauen mit niedriger BMD, die zuvor mit Alendronat behandelt worden waren, zu untersuchen (McClung et al. 2007). In dieser Studie konnte durch eine einmalige Infusion von Zoledronsäure 5 mg die BMD 12 Monate nach der Umstellung von oralem Alendronat bei Frauen mit Osteoporose aufrechterhalten werden. In der Zoledronsäure-Gruppe sanken die durchschnittlichen Biomarkerwerte nach drei Monaten gegenüber dem Ausgangswert, erreichten nach sechs Monaten wieder den Ausgangswert und stiegen danach wieder an, blieben aber im prämenopausalen Bereich. Im Gegensatz dazu blieben die mittleren Biomarkerwerte in der Alendronatgruppe während der gesamten Studiendauer auf dem Ausgangsniveau oder nahe daran. Die Gesamtraten der unerwünschten Ereignisse waren in beiden Gruppen vergleichbar. Darüber hinaus zeigten Knochenbiopsien, dass beide Behandlungen den bei Osteoporose auftretenden übermäßigen Knochenumbau verringern. Genauer gesagt verfügten 23 Proben mit vergleichbaren Ausgangseigenschaften über ausreichend Gewebe für die Untersuchung. Alle Proben wiesen ein normales Aussehen auf und enthielten eine adäquate doppelte Tetracyclin-Markierung, was darauf hindeutet, dass der Umbau bei beiden Behandlungsoptionen fortgesetzt wurde. Es gab keine Anzeichen von Knochenmarkfibrose, und das Knochengewebe erschien normal, ohne übermäßige Ansammlung von nicht mineralisiertem Osteoid. Die beiden Behandlungen führten zu nahezu identischen Auswirkungen auf statische und dynamische histomorphometrische Messungen. Die medianen Punktschätzungen der Aktivierungshäufigkeit für die mit Zoledronsäure und Alendronat behandelten Gruppen lagen bei 0,08 bzw. 0,09. Dies bestätigt die Tatsache, dass der Knochenumsatz durch die Behandlung mit Zoledronsäure nicht übermäßig reduziert wird. Was die von den Teilnehmern geäußerte Präferenz anbelangt, so zogen 78,7 % der Patienten die einmal jährliche Infusion der wöchentlichen oralen Therapie vor. Demnach können Patienten sicher von oralem Alendronat auf Zoledronsäure 5 mg Infusion umgestellt werden, wobei die therapeutische Wirkung für mindestens 12 Monate erhalten bleibt.
In einer Teilstudie der HORIZON-Zulassungsstudie zu Frakturen (Recker et al 2008) wurden bei 152 Patienten, die einmal jährlich intravenös Zoledronsäure 5 mg erhielten, Knochenbiopsien durchgeführt, um die Auswirkungen auf den Knochenumbau und die Knochenarchitektur zu bestimmen. Dieser Studie zufolge wies die Zoledronsäuregruppe im Vergleich zur Placebogruppe ein höheres trabekuläres Knochenvolumen (p = 0,020), eine höhere Trabekelanzahl (p = 0,008), eine geringere Trabekelseparation (p = 0,011) und eine tendenzielle Verbesserung der Konnektivitätsdichte (p = 0,062) auf, was alles auf eine bessere Erhaltung der trabekulären Struktur nach der Behandlung mit Zoledronsäure hinweist. Knochenbiopsien deuten auch darauf hin, dass Zoledronsäure mit einem verringerten Knochenumsatz verbunden ist, da sie im Vergleich zu Placebo eine Verringerung der Aktivierungshäufigkeit und auch der mineralisierenden Oberfläche und der volumenbezogenen Knochenbildungsrate bewirkt. Darüber hinaus war die Mineralisierungsrate in der Zoledronsäure-Gruppe verbessert (p = 0,0002), was auf eine verbesserte Osteoblastenfunktion hindeutet. Schließlich ist Zoledronsäure mit einer normalen Osteoidbildung und Mineralisierung des neu gebildeten Knochens assoziiert, wie die ähnliche Mineralisierungsverzögerungszeit in beiden Gruppen und das geringere Osteoidvolumen (p < 0,0001) und die geringere Osteoiddicke (p = 0,0094) bei den mit Zoledronsäure behandelten Patienten zeigen. Demnach begünstigt Zoledronsäure die Verringerung des Knochenumsatzes und die Erhaltung der Knochenstruktur und -masse ohne Anzeichen von adynamischem Knochen.
Eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische, 24-Wochen-Studie (Saag et al. 2007) untersuchte den Wirkungseintritt von Zoledronsäure und Alendronat und verglich eine einmalige Infusion von Zoledronsäure 5 mg (n = 69) mit wöchentlichem oralem Alendronat 70 mg (n = 59) bei postmenopausalen Frauen mit niedriger BMD (T-Score ≤-2 durch DXA), die anhand der Verringerung des N-Telopeptids von Typ-I-Kollagen (NTX) im Urin in Woche 1 beurteilt wurde. Zoledronsäure führte in Woche 1 zu einer signifikant stärkeren Senkung der NTX-Werte im Urin als Alendronat, was auf einen schnelleren Wirkungseintritt hindeutet (p < 0,0001).
In Woche 1 hatten 6 Patienten, die Zoledronsäure erhielten, und 0 Patienten, die Alendronat erhielten, NTX-Werte unterhalb der Nachweisgrenze. Die Zoledronsäure-Gruppe hatte während der gesamten 24-wöchigen Studie signifikant niedrigere mittlere NTX-Werte im Urin als die Alendronat-Gruppe. Die niedrigsten mittleren NTX-Werte im Urin wurden in der Zoledronat-Gruppe nach 1 Woche gemessen. Danach stiegen die Werte allmählich an und blieben ab der 12. Woche bis zum Ende der Studie stabil innerhalb des Referenzbereichs für prämenopausale Frauen. In der Alendronat-Gruppe sanken die mittleren NTX-Werte im Urin allmählicher und erreichten in Woche 12 die niedrigsten Werte. In Woche 24 wiesen 1 Patientin in der Zoledronsäure-Gruppe und 0 Patienten in der Alendronat-Gruppe NTX-Werte unterhalb der Nachweisgrenze auf. Die Verringerung der Serumspiegel des C-terminalen Telopeptids des Typ-I-Kollagens (β-CTX) im Laufe der Zeit war ähnlich wie die für NTX im Urin beobachtete. Zoledronsäure führte im Vergleich zu Aledronat zu allen Post-Baseline-Zeitpunkten zu einer signifikant stärkeren Senkung der β-CTX-Serumspiegel. In Woche 24 lag der mittlere β-CTX-Wert in der Alendronat-Gruppe innerhalb des prämenopausalen Referenzbereichs und in der Zoledronsäure-Gruppe leicht unterhalb des Referenzbereichs. Darüber hinaus war der Rückgang der Serum-Beta-C-Telopeptid des Typ-I-Kollagens (β-CTX) bei Zoledronsäure im Vergleich zu Aledronat während der gesamten 24-wöchigen Studie stärker, wobei die Werte von Woche 12 bis zum Ende der Studie im prämenopausalen Bereich blieben. Außerdem sanken die Werte der knochenspezifischen alkalischen Phosphatase (BSAP) in beiden Gruppen allmählicher und erreichten in Woche 12 den prämenopausalen Bereich. Dieser Studie zufolge führt eine einmalige Infusion von Zoledronsäure 5 mg im Vergleich zu oralem Alendronat 70 mg zu einer stärkeren und schnelleren Verringerung der Knochenresorptionsmarker, obwohl beide ähnliche Auswirkungen auf die Knochenbildung haben.
An einer einjährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie von Reid et al. nahmen 351 postmenopausale Frauen mit niedriger BMD teil, die Placebo oder 5 Schemata intravenöser Zoledronsäure erhielten (0,25 mg, 0,5 mg oder 1 mg in 3-monatigen Abständen oder eine jährliche Gesamtdosis von 4 mg oder 2 Dosen von je 2 mg im Abstand von 6 Monaten) (Reid et al. 2002). Ziel war es, die Wirkung von Zoledronsäure auf den Knochenumsatz und die BMD zu bewerten. Der Anstieg der BMD war in allen Zoledronsäure-Gruppen ähnlich und lag im Vergleich zu Placebo zwischen 4,3 % und 5,1 % sowie zwischen 3,1 % und 3,5 % für den Oberschenkelhals. Biochemische Marker der Knochenresorption wurden während der gesamten Studie in allen Zoledronsäure-Gruppen signifikant unterdrückt. Nach dieser Studie könnten jährliche Infusionen von Zoledronsäure eine wirksame Behandlung der postmenopausalen Osteoporose sein, da sie eine ebenso große Wirkung auf den Knochenumsatz und die Knochendichte haben wie tägliche orale Bisphosphonate mit nachgewiesener Wirksamkeit gegen Frakturen.
In einer 5-Jahres-Studie von Devogelaer et al. wurde die langfristige Wirksamkeit und Sicherheit einer längeren Anwendung von Zoledronsäure 4 mg über 5 Jahre untersucht (Devogelaer et al 2007). Eine einmalige Infusion von Zoledronsäure 4 mg, die einmal jährlich über 2, 3 oder 5 Jahre verabreicht wurde, wurde gut vertragen, ohne dass es Hinweise auf eine übermäßige Verringerung des Knochenumsatzes oder Sicherheitssignale gab. Darüber hinaus stieg die BMD signifikant an, während die Knochenumsatzmarker gegenüber dem Ausgangswert zurückgingen und innerhalb der prämenopausalen Referenzbereiche gehalten wurden.
In der HORIZON-Studie zu wiederkehrenden Frakturen wurden das Wiederauftreten von Frakturen und die Sterblichkeit bei Patienten untersucht, die Zoledronsäure erhielten (Lyles et al. 2007). In dieser Studie erhielten 1065 Patienten jährlich 5 mg Zoledronsäure intravenös, während 1062 Patienten ein Placebo erhielten. Die Infusionen wurden erstmals innerhalb von 90 Tagen nach der chirurgischen Versorgung einer Hüftfraktur verabreicht. Ziel der Studie war es, die Auswirkungen von Zoledronsäure auf neue klinische Frakturen und die Sterblichkeit nach Hüftfrakturen zu untersuchen. Die Raten neuer klinischer Frakturen betrugen 8,6 % in der Zoledronsäuregruppe und 13,9 % in der Placebogruppe, was auf eine 35 %ige Risikoreduzierung durch Zoledronsäure hindeutet. Die Raten neuer klinischer Wirbelfrakturen lagen bei 1,7 % bzw. 3,8 %, die Raten neuer nicht-vertebraler Frakturen bei 7,6 % bzw. 10,7 %. Die Sterblichkeitsrate war in der Zoledronsäure-Gruppe um 28 % niedriger als in der anderen Gruppe (p = 0,01). Dieser Studie zufolge war eine jährliche Infusion von Zoledronsäure innerhalb von 90 Tagen nach der Versorgung einer Hüftfraktur mit geringem Trauma mit einer Verringerung der Rate neuer klinischer Frakturen und mit einer verbesserten Überlebensrate verbunden.