Diskussion
In unserer retrospektiven Kohorte an einem tertiären Versorgungszentrum wurde das Mayo-Paraneoplastik-Panel mit durchschnittlich 1,68 Panels pro Tag häufig bestellt. Neurologen spielen bei der Verwendung dieses Tests eine große Rolle; sie waren an 86 % der Panels beteiligt, darunter an allen mit einem wahr-positiven Ergebnis. Zu den unbeabsichtigten Folgen der Paneltests gehörten ein hoher Anteil falsch-positiver Ergebnisse im Vergleich zu richtig-positiven Ergebnissen (≈2,5 zu 1) und die Verwendung bei klinischen Präsentationsformen, die wahrscheinlich nicht mit paraneoplastischen Erkrankungen in Verbindung gebracht werden können (Indikationsschleiche). Darüber hinaus sind 5 der 6 Antikörper, die am häufigsten positiv sind, in erster Linie für spezifische Erkrankungen des peripheren Nervensystems indiziert (Kalziumkanal-Antikörper vom N-Typ und P/Q-Typ, Acetylcholinrezeptor-Antikörper gegen ganglionäre Neuronen, Antikörper gegen quergestreifte Muskeln und Acetylcholinrezeptor-Antikörper); da das Panel jedoch am häufigsten für ZNS-Erkrankungen verschickt wird, werden diese peripheren Antikörper oft für eine ungeeignete Indikation verschickt.11 Daher stellen diese Antikörper wahrscheinlich eine Möglichkeit dar, die Testeigenschaften des paraneoplastischen Panels zu verbessern. Zu den Maßnahmen zur Verbesserung der Bestellung von paraneoplastischen Tests gehören die Erstellung von Panels, die spezifisch für klinische Präsentationen sind, und die Bereitstellung von klinischer Entscheidungshilfe, um die Testung in geeigneten Populationen zu erleichtern.
Eine frühere Studie, die die Testeigenschaften des Mayo-Paraneoplastik-Panels untersuchte, ergab ähnliche Ergebnisse.11 Unter Verwendung einer vergleichbaren Definition der paraneoplastischen Erkrankung fanden diese Forscher heraus, dass 15,9 % der Panels ein positives Ergebnis ergaben, wobei 78,4 % der positiven Ergebnisse falsch positiv waren. In unserer Population ergaben 17,4 % der Panels ein positives Ergebnis, wobei 71,3 % der positiven Ergebnisse falsch-positiv waren. Andere Forscher haben ebenfalls eine hohe Positivrate festgestellt (12 % und 14 %).12,13 Angesichts der ähnlichen Ergebnisse in den beiden Populationen mehren sich die Hinweise darauf, dass unser derzeitiger Ansatz für paraneoplastische Tests verbessert werden muss.
Im Gegensatz zu früheren Arbeiten ist unsere Studie größer, hat formal die Maße der Übereinstimmung für wichtige Entscheidungen getestet und die Ergebnisse nach Art der klinischen Präsentation stratifiziert. Wir haben festgestellt, dass alle bis auf 2 der wahr-positiven Tests bei Patienten mit Erscheinungsformen gefunden wurden, von denen bekannt ist, dass sie mit paraneoplastischen Erkrankungen assoziiert sind. Eine Beschränkung der Tests auf diese Patientengruppen würde die Anzahl der Tests um 74 % reduzieren, ohne die Sensitivität wesentlich zu beeinträchtigen. Bei bestimmten klinischen Symptomen wie Myelopathie, generalisierten Schmerzen oder Migräne und gastrointestinaler Dysmotilität wurden häufig falsch positive Ergebnisse erzielt. Die Indikationsverschlechterung kann auf mehrere Faktoren zurückzuführen sein, darunter Panels, die eher auf ein breites Spektrum paraneoplastischer Erkrankungen als auf spezifische klinische Präsentationen ausgerichtet sind, und Forschungsergebnisse, die auf eine Assoziation von Antikörpern mit fast allen neurologischen Erkrankungen hindeuten. Frühere Studien unter Verwendung von Ergebnissen des Mayo Medical Laboratory haben gezeigt, dass bei Personen mit positiven Autoantikörpern ein breites Spektrum klinischer Präsentationen zu beobachten ist.14,-16 Diese Untersuchungen geben jedoch keine Goldstandard-Definition für paraneoplastische Erkrankungen an; daher sind die Testcharakteristika für verschiedene Arten klinischer Präsentationen unklar. Darüber hinaus deuten die hohen Positivraten bei Kontrollpatienten und neurologisch asymptomatischen Krebspatienten auf das Potenzial für hohe falsch-positive Raten hin, wie sie in dieser Studie nachgewiesen wurden. Die Entwicklung von Paraneoplastik-Panels, die auf bestimmte klinische Präsentationen ausgerichtet sind, ist eine praktikable Strategie, um diese Einschränkungen abzumildern. Panels für Myasthenia gravis und das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom gibt es bereits, aber Panels für Enzephalitis, subakute autonome Neuropathie, sensorische Neuronopathie und das Stiff-Person-Syndrom sind Beispiele für Panels, die benötigt werden, um die derzeitigen allumfassenden Panels zu ersetzen. Mayo Medical Laboratory bietet zwar Panels für Enzephalopathie, Epilepsie, Demenz, gastrointestinale Dysmotilität und Dysautonomie an, doch der Hauptunterschied zwischen den Panels besteht darin, welche Antikörper direkt untersucht werden und welche nur auf Reflexe getestet werden. Neue Panels, die für spezifische klinische Szenarien konzipiert sind, könnten das Risiko falsch-positiver Befunde verringern.
Im Gegensatz zu früheren Studien haben wir auch die klinischen Prädiktoren für richtig-positive Ergebnisse und die Assoziationen von falsch-positiven Ergebnissen mit nachgeschalteten Tests untersucht. Wir fanden heraus, dass nur 2 Prädiktoren signifikant mit wahr-positiven Ergebnissen assoziiert waren. Ein wahrscheinlicher Präsentationstyp hatte eine OR von annähernd 60, während eine ambulante Präsentation eine OR von ≈2 hatte. Daher sollten Kliniker den Schwerpunkt darauf legen, diese Tests bei den entsprechenden klinischen Präsentationen anzuordnen, und nicht auf andere Faktoren auf Patientenebene. Wir haben festgestellt, dass richtig-positive Ergebnisse im Vergleich zu falsch-positiven mit vielen nachgeschalteten diagnostischen Tests und Behandlungen verbunden sind. Ebenso sind falsch-positive Ergebnisse mit vielen nachgelagerten diagnostischen Tests und Behandlungen im Vergleich zu richtig-negativen assoziiert, obwohl der Unterschied nur bei Brust-CTs signifikant ist. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Ärzte bis zu einem gewissen Grad zwischen richtig-positiven und falsch-positiven Ergebnissen unterscheiden können, dass aber falsch-positive Ergebnisse wahrscheinlich zu einigen nachgeschalteten diagnostischen Kaskaden führen. Diese Kaskaden können zu mehr unnötigen Tests und Behandlungen führen.17,18 Künftige größere Studien sind erforderlich, um festzustellen, ob die vermehrten Tests und Behandlungen zu nachgelagerten Schäden führen.
Die sechs Autoantikörper, die am häufigsten positiv sind, haben alle potenzielle Gründe, nicht in ein großes Panel für paraneoplastische Erkrankungen aufgenommen zu werden. Striatale Muskelantikörper sind die häufigsten falsch-positiven Ergebnisse in unserer Population. Darüber hinaus ist unklar, welche neurologischen Erscheinungen mit diesen Antikörpern assoziiert sind, abgesehen von Myasthenia gravis, für die andere Antikörper wesentlich bessere Testeigenschaften aufweisen. Während positive striatale Muskelantikörper bei Patienten mit Myasthenia gravis am ehesten auf ein mögliches Thymom hinweisen,15 werden Patienten mit dieser Erkrankung bereits routinemäßig auf diesen Krebs untersucht.19,20 Ein einfacher Ansatz zur Begrenzung falsch-positiver Ergebnisse könnte daher darin bestehen, diesen Antikörper vollständig aus paraneoplastischen Panels zu entfernen. P/Q- und N-Typ spannungsabhängige Kalziumkanal-Antikörper sind ebenfalls häufige falsch-positive Ergebnisse. Während ein Zusammenhang zwischen diesen Antikörpern und dem Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom bekannt ist, sind die Zusammenhänge mit anderen neurologischen Krankheitsbildern weit weniger eindeutig. Positive Raten, die in Populationen mit neurologischen Symptomen, gesunden Kontrollen und neurologisch asymptomatischen Krebspatienten vergleichbar sind, werfen Fragen über ihren Nutzen auf.16 Die Autoren raten sogar zur Vorsicht bei der Interpretation von Ergebnissen mit niedrigen und mittleren Titern, obwohl nur 3 % der von ihnen präsentierten positiven Ergebnisse hohe Titer sind. Ebenso sind ganglionäre Acetylcholinrezeptor-Antikörper häufig falsch-positiv und haben vergleichbare Positivraten in Populationen mit neurologischen Symptomen, gesunden Kontrollen und neurologisch asymptomatischen Krebspatienten.14 Die Spezifität der neurologischen Präsentation (subakute autonome Neuropathie) nimmt mit abnehmendem Titer ebenfalls stark ab. Darüber hinaus werden Antikörper gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle ohne Antikörper gegen LGI1 und CAPR2 nicht mit Autoimmunerkrankungen in Verbindung gebracht.21 Würde man den Test auf Antikörper gegen spannungsabhängige Kaliumkanäle durch einen Test auf Antikörper gegen LGI1 und CAPR2 ersetzen, würde die Positivrate wahrscheinlich um die Hälfte sinken. Schließlich sind Muskel-Acetylcholin-Rezeptor-Antikörper häufig falsch-positiv und werden nachweislich nur mit Myasthenia gravis in Verbindung gebracht.22,23 Die Untersuchung auf diesen Antikörper sollte auf Patienten mit Myasthenia-gravis-ähnlichen Symptomen beschränkt werden und bei negativem Befund einen Reflextest auf MUSK-Antikörper beinhalten. Ob bei Patienten mit Myasthenia gravis an anderen Stellen paraneoplastische Tests durchgeführt werden, ist unklar, aber die optimale Versorgung wäre, sich bei diesen Patienten auf Muskel-Acetylcholinrezeptor-Antikörper und MUSK-Tests zu konzentrieren. In Anbetracht der derzeitigen Erkenntnisse könnte das Mayo-Paraneoplastik-Panel erheblich verbessert werden, indem die Antikörper mit den sechs höchsten Positivraten entfernt und die Untersuchung dieser Antikörper auf spezifische klinische Präsentationen wie das Lambert-Eaton-Myasthenie-Syndrom, die subakute autonome Neuropathie und die Myasthenia gravis beschränkt wird. Der Test auf striationale Muskel-Antikörper hat derzeit keine eindeutige Bedeutung, und der Test auf spannungsabhängige Kalium-Antikörper sollte durch spezifischere Antikörper ersetzt werden.
Zu den Einschränkungen gehört das retrospektive Kohortendesign, das eine Abstraktion der Krankenakten und eine Beurteilung der klinischen Präsentationsarten und Testergebniskategorien erfordert. Wir haben diese potenziellen Probleme dadurch entschärft, dass 2 Ärzte diese Bewertungen mit hoher Übereinstimmung durchführen mussten und Differenzen im Konsens gelöst wurden. Die Prüfer waren bei der Festlegung der Testergebniskategorien nicht für die Antikörperergebnisse verblindet, da ein Syndrom, von dem bekannt ist, dass es mit dem Antikörper in Verbindung steht, ein Kriterium für echte positive Ergebnisse war. Die Eliminierung dieses Kriteriums hätte nur den Anteil der falsch-positiven Ergebnisse erhöht. Aufgrund des geringen Umfangs der aktuellen Studie sind wir nur begrenzt in der Lage, klinische Prädiktoren für echte positive Ergebnisse und Assoziationen zwischen falsch-positiven Ergebnissen und nachgeschalteten Tests zu bestimmen. Trotz dieser Einschränkung fanden wir jedoch signifikante Zusammenhänge. In ähnlicher Weise schränkt der geringe Stichprobenumfang definitive Schlussfolgerungen über die diagnostischen Testeigenschaften des Mayo-Paraneoplastik-Panels ein, insbesondere für einzelne Antikörper. Die Verallgemeinerbarkeit dieser Ergebnisse auf andere Praxisumgebungen ist unklar und erfordert weitere Untersuchungen. Das Fehlen einer einheitlichen Goldstandard-Definition der paraneoplastischen Erkrankung ist ein potenzielles Problem; andere Forscher haben jedoch eine ähnliche Definition verwendet und vergleichbare Ergebnisse gefunden. Ebenso gibt es keinen Konsens darüber, welche klinischen Präsentationen mit paraneoplastischen Erkrankungen assoziiert sind. Trotz dieser Tatsache fanden wir unter den Patienten, die wir als mögliche oder andere Präsentationsformen kategorisierten, nur 2 echte Positivbefunde. Die kurze Dauer der Nachbeobachtung in dieser Studie (durchschnittlich 1,3 Jahre) könnte zu einer Unterschätzung der Krebsentdeckung geführt haben, die mehrere Jahre später erfolgen kann. Unsere Definition der echten Positiven war so angelegt, dass wir positive Testergebnisse als echte Positive und nicht als falsch-positive kategorisierten, um die diagnostischen Eigenschaften des Mayo-Paraneoplastik-Panels möglichst großzügig zu bewerten. Trotz unserer Definition war der Anteil der falsch-positiven Ergebnisse hoch. In ähnlicher Weise können zu den falsch Negativen auch Personen mit unbekannten Autoimmunerkrankungen gehören, obwohl der Anteil in dieser Kategorie gering war. Die diagnostischen Merkmale der einzelnen Autoantikörper sind sehr unterschiedlich. So waren beispielsweise alle positiven ANNA-1- und GAD65-Antikörperergebnisse echte Positive, wenngleich die Anzahl gering war. Wir waren auch nicht in der Lage, die diagnostischen Eigenschaften von Antikörpern zu bestimmen, die mit zellbasierten Assays nachgewiesen wurden, da keiner dieser Antikörper in unserer Stichprobe positiv war. Unsere Ergebnisse beziehen sich auf die Auswertung der paraneoplastischen Autoantikörper im Mayo-Serum. Andere Labors, die paraneoplastische Tests durchführen, haben wahrscheinlich andere Testeigenschaften, die auf den in ihren Panels enthaltenen Antikörpern basieren. Darüber hinaus umfasst das Mayo-Paraneoplastik-Panel nur eine Teilmenge aller paraneoplastischen Antikörper, von denen jeder seine eigenen diagnostischen Testeigenschaften hat.
Das Mayo-Paraneoplastik-Panel wurde häufig bestellt, meist unter Beteiligung eines Neurologen, und hatte eine hohe Positivrate. Bei den positiven Fällen handelte es sich in der Mehrzahl um falsch positive Ergebnisse. Paneltests, die aus einer großen Anzahl von Autoantikörpern bestehen, die für viele verschiedene klinische Präsentationen entwickelt wurden, haben zu unbeabsichtigten Konsequenzen geführt, einschließlich eines hohen Anteils an falsch-positiven Ergebnissen, Indikationsverschleppung und Tests auf Antikörper, die nicht mit der spezifischen klinischen Präsentation des jeweiligen Patienten in Verbindung stehen. Es sind Maßnahmen erforderlich, um die aktuellen Panels zu verbessern und den Ärzten zu helfen, sie im richtigen klinischen Kontext zu bestellen.