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Eisensupplementierung

Eisensupplementierung verringert nachweislich die Morbidität bei schweren Uterusblutungen, entzündlichen Darmerkrankungen, chronischen Nierenerkrankungen, krebs- und chemotherapiebedingter Anämie, Herzinsuffizienz, hereditärer hämorrhagischer Teleangiektasie, bariatrischen Operationen, prä-, peri- und postoperativen Phasen und bei schwerkranken Patienten. Daraus lässt sich ableiten, dass bei fehlendem Schaden ein ähnlicher Nutzen für eisenarme Graviden zu beobachten wäre, was zu der glaubwürdigen Schlussfolgerung führt, dass wir in Ermangelung qualitativ hochwertiger prospektiver Ergebnisdaten eher auf eine Supplementierung setzen sollten, bis solche Daten vorliegen. Diese Schlussfolgerung wird auch durch eine Studie an 2400 chinesischen Frauen in städtischen Gebieten gestützt, in der festgestellt wurde, dass bis zu 45 % der Säuglinge trotz oraler Supplementierung einen Eisenmangel aufwiesen. In der Schwangerschaft steigt der Eisenbedarf drastisch an, um das wachsende Volumen der roten Blutkörperchen, den wachsenden Fötus und die Plazenta sowie den erwarteten oder unvorhergesehenen Blutverlust bei der Entbindung auszugleichen. Dies ist von besonderer Bedeutung, wenn ein Kaiserschnitt erforderlich ist. Aus veröffentlichten Daten geht hervor, dass der tägliche Eisenbedarf im ersten, zweiten und dritten Trimester von 0,8, 4-5 bzw. 6 mg/Tag ansteigt (Abb. 1). Es wird geschätzt, dass der Eisenbedarf in der Schwangerschaft 1000 mg übersteigen kann, wobei 500 mg für die Expansion der roten Blutkörperchen und 300-350 mg für den sich entwickelnden Fötus und die Plazenta benötigt werden, mit variablen Verlusten bei der Entbindung.

Die Weltgesundheitsorganisation schätzt, dass die weltweite Inzidenz der Schwangerschaftsanämie bei 50% liegt. Sie definiert Schwangerschaftsanämie als einen Hämoglobinwert von weniger als 11 g/dL oder einen Hämatokritwert von < 33 % zu jedem Zeitpunkt der Schwangerschaft. Die CDC definiert Schwangerschaftsanämie als einen Hb-Wert von < 11 g/dL oder einen Hämatokritwert von < 33 % während des ersten und dritten Trimesters und weniger als 10.5 g/dL oder ein Hämatokrit < 32% im zweiten Trimester.

Der derzeitige Standard bei Eisenmangel ist die orale Verabreichung von Eisen in Form von zwei bis drei 325-mg-Tabletten mit etwa 50-65 mg elementarem Eisen täglich. Die Magensäure ist notwendig, um das Eisen an Aminosäuren, Zucker und Vitamin C zu konjugieren, was das elementare Eisen vor der Umwandlung in Eisenhydroxid im proximalen Zwölffingerdarm schützt. Dieses wäre aufgrund der massiven alkalischen Sekretion der Bauchspeicheldrüse, die für eine normale Absorption erforderlich ist, nicht resorbierbar. Diese Informationen sprechen gegen die Verwendung bei Schwangeren, die sich einer bariatrischen Operation mit Roux-en-Y oder einem biliopankreatischen Bypass unterzogen haben. Eine Vielzahl anderer Formulierungen wie Häm-Polypeptid, magensaftresistentes Eisen und Eisen mit zeitlicher Freisetzung, die angeblich die Verträglichkeit verbessern sollen, wurden mit Eisensulfat verglichen, ohne dass sich die Toxizität verbessert hätte und die Wirksamkeit gleichwertig gewesen wäre.

Orales Eisen ist preiswert, leicht verfügbar und einfach zu beschaffen. Allerdings klagen mehr als 70 % der Patienten, denen es verschrieben wird, über erhebliche gastrointestinale Störungen wie Metallgeschmack, Magenreizung und zunehmende Verstopfung, was zu einer schlechten Therapietreue führt (Abb. 2). Diese Symptome sind besonders belastend, da Verstopfung in der Schwangerschaft aufgrund des rasch ansteigenden Progesteronspiegels, der die Darmpassage verlangsamt, und der sich vergrößernden Gebärmutter, die von hinten auf das Rektum drückt, weit verbreitet ist. Eine weitere Komplikation bei der Einnahme von oralen Eisenpräparaten ist die kürzlich veröffentlichte Tatsache, dass der Hepcidinspiegel im Serum etwa 48 Stunden nach der Einnahme einer Eisentablette ansteigt (was die Eisenaufnahme und -abgabe beeinträchtigt). Hepcidin, das von der Leber synthetisierte Eisenregulationsprotein, verringert die Eisenabsorption auf der Ebene des Darmepithels und die Freisetzung aus eisenhaltigen zirkulierenden Makrophagen. Kürzlich veröffentlichte Belege für die Verwendung von radioaktiv markiertem oralen Eisensulfat berichteten über eine verbesserte Absorption mit einer einzigen Tablette an abwechselnden Tagen im Vergleich zur Verwendung von täglichem oder zweimal täglichem Eisensulfat. Während diese schrittweise Auffüllung bei einer nicht schwangeren Person ausreichen kann, ist der Bedarf in der Schwangerschaft dringender. Es ist nicht glaubwürdig, mit einer geringen Dosis oralen Eisens eine rasche, klinisch sinnvolle Eisenergänzung zu erwarten, die für den sich entwickelnden Fötus unerlässlich ist.

Eine weitere Bestätigung für die Unzulänglichkeit der oralen Eisenzufuhr bei vielen Frauen in der Gravidität ist der veröffentlichte Nachweis, dass ein Ferritinwert von weniger als 15 ng/ml bei der Mutter den Eisenstatus des wachsenden Fötus beeinträchtigt, dessen Eisenbedarf für eine normale Gehirnentwicklung ab der 34. Woche maximal ist. In den aktuellen Leitlinien wird kein Routinescreening auf Eisenmangel bei Neugeborenen empfohlen. Die aktuellen Leitlinien empfehlen jedoch auch kein routinemäßiges pränatales Screening und keine Supplementierung auf Eisenmangel, wenn keine Anämie vorliegt. Diese Probleme stellen das derzeitige Paradigma der oralen Eisentherapie bei mäßig bis stark anämischen Schwangeren nach dem ersten Trimester in Frage und legen nahe, dass die parenterale Verabreichung eine bevorzugte Option sein könnte.

Die Verwendung von intravenösem Eisen in der Schwangerschaft ist bestenfalls sporadisch. Während sich intravenös verabreichtes Eisen in zahlreichen veröffentlichten Studien als nahezu einheitlich sicher und wirksam erwiesen hat und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse äußerst selten sind, variieren die Empfehlungen für seine Anwendung stark, unabhängig davon, welche der derzeit verfügbaren intravenösen Eisenformulierungen verwendet wird. Das ACOG-Praxisbulletin von 2008 empfiehlt intravenöses Eisen für die „seltenen Patienten, die orale Eisendosen nicht vertragen oder nicht einnehmen wollen“, mit dem Vorbehalt, dass Patienten mit schwerer Malabsorption von parenteralem Eisen profitieren können. Im Gegensatz dazu heißt es in den Leitlinien des Vereinigten Königreichs aus dem Jahr 2012: „Parenterales Eisen sollte ab dem zweiten Trimester und in der Zeit nach der Geburt für Frauen mit bestätigtem Eisenmangel in Betracht gezogen werden, die auf orales Eisen nicht ansprechen oder es nicht vertragen“. Und in einer kürzlich erschienenen Übersichtsarbeit über die Behandlung von Anämie in der Schwangerschaft empfehlen Achebe und Gafter-Gvili intravenöses Eisen für Patientinnen mit oraler Eisenunverträglichkeit im zweiten und dritten Trimester, für gravide Frauen im zweiten Trimester mit einer Hämoglobinkonzentration von weniger als 10,5 g/dL und für alle Frauen im dritten Trimester mit Eisenmangelanämie. In Indien gibt es keine landesweiten Empfehlungen für die intravenöse Verabreichung von Eisen, obwohl einige Bundesstaaten, darunter Karnataka, wo diese Konferenz stattfand, dies unter bestimmten Umständen empfehlen. Es gibt keine Leitlinien für die Behandlung von nicht anämischen Schwangeren mit Eisenmangel.

Die erfolgreiche Anwendung von intravenösem Eisen in der Schwangerschaft ist nicht neu. In den Jahren 1964 und 1973 berichteten zwei verschiedene Studien über intravenöses Eisen bei Schwangeren mit Eisenmangel über die Sicherheit und Wirksamkeit einer vollständigen Substitutionsbehandlung mit Eisendextran bei mehr als 2500 Schwangeren. Es wurde eine nahezu flächendeckende Wirksamkeit ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse beobachtet. Mehr als 50 Jahre später wurde kürzlich die erste prospektive Studie der Vereinigten Staaten über intravenöses Eisen in der Schwangerschaft veröffentlicht. Vierundsiebzig Schwangere mit oraler Eisenunverträglichkeit und Eisenmangel im zweiten und dritten Trimester wurden auf orale Eisenunverträglichkeiten untersucht und, falls vorhanden, mit intravenösem Eisen behandelt. Alle erhielten 1000 mg niedermolekulares Eisendextran in 250 ml normaler Kochsalzlösung über 1 Stunde ohne Prämedikation, es sei denn, es lagen multiple Arzneimittelallergien oder Asthma vor. In diesem Fall wurde vor der Testdosis Methylprednisolon verabreicht. Fünfzehn Minuten nach einer Testdosis wurde der Rest über den Rest von 1 Stunde infundiert, und es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet. Die Teilnehmer wurden nach einem, zwei und sieben Tagen angerufen, um Spätreaktionen festzustellen. Vier Wochen nach der Infusion oder nach der Entbindung wurden die Hämoglobinkonzentrationen und die Eisenparameter gemessen. Achtundfünfzig von 73 Frauen wurden zu den Wachstums- und Entwicklungsintervallen ihrer Babys befragt. Die mittleren Hämoglobinkonzentrationen vor und nach der Infusion betrugen 9,7 bzw. 10,8 g/dL (P < 0,00001) und Ferritin 14,5 bzw. 126,3 ng/mL (P < 0,000001). Bei sechs Patienten traten vorübergehende kleinere Infusionsreaktionen auf, die alle ohne Therapie abklangen, es wurden jedoch keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet. Es lagen Daten für 58 Säuglinge im Alter von 3 Monaten bis 3 Jahren vor. Bei einem Kind wurde eine Entwicklungsverzögerung festgestellt, die sich bis zum 11. Monat auflöste, die übrigen 57 Kinder waren normal. Bei keinem wurde ein Eisenmangel diagnostiziert. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass intravenöses Eisen eine geringere Toxizität aufweist und in Übereinstimmung mit der überwiegenden Zahl der veröffentlichten Nachweise wirksamer ist als orales Eisen, was dafür spricht, dass es in der Erstbehandlung eingesetzt wird.

Diese Daten unterstützen eine zuvor veröffentlichte Beobachtungsstudie derselben Gruppe mit 189 konsekutiven, nicht ausgewählten, oralen Eisenunverträglichkeiten im zweiten und dritten Trimester, die 1000 mg niedermolekulares Eisendextran in 1 Stunde erhielten. Die Hämoglobinkonzentration stieg bei 58 % um 1-1,9 g/dL und bei 24 % um mehr als 2 g. Die Anämie verschwand bei 95 %. Es wurden keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse beobachtet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass eine große, einmalige, schnell verabreichte Dosis von intravenösem niedermolekularem Eisendextran wirksam, sicher und bequem ist. In einer kürzlich durchgeführten prospektiven internationalen, offenen, randomisierten und kontrollierten Studie wurde Eisen(III)-carboxymaltose mit oralem Eisen verglichen. Mit der intravenösen Formulierung erreichten mehr Studienteilnehmer eine Korrektur ohne die häufigen gastrointestinalen Nebenwirkungen, die in der oralen Eisengruppe beobachtet wurden. In einem weiteren prospektiven Vergleich von niedermolekularem Eisendextran und Eisen(III)-carboxymaltose berichteten die Autoren über einen Hämoglobinanstieg von 2,34 bis 2,57 g/dL nach vier Wochen ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse in beiden Gruppen und kamen zu dem Schluss, dass beide Formulierungen wirksam und sicher sind und nur ein geringes Risiko für unerwünschte Ereignisse bergen.

Es ist nicht Aufgabe dieser Übersichtsarbeit, ein erschöpfendes Kompendium der Vielzahl veröffentlichter Erkenntnisse über intravenöses Eisen in der Schwangerschaft zu liefern. Die angeführten Beispiele stehen jedoch im Einklang mit der überwältigenden Mehrheit der veröffentlichten Daten, die die Sicherheit und Wirksamkeit aller intravenösen Eisenpräparate bei der Behebung von Eisenmangel bei Schwangeren unterstützen. Eine übereinstimmende Feststellung in praktisch allen veröffentlichten Daten ist das Fehlen schwerwiegender unerwünschter Ereignisse. Warum sträuben sich dann Geburtshelfer und Gynäkologen so sehr dagegen, die frühzeitige Anwendung von intravenösem Eisen in das Behandlungsparadigma für Eisenmangel in der Schwangerschaft aufzunehmen? Die Antwort könnte darin liegen, dass die Folklore der Angst vor schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, zu denen auch Anaphylaxie gehört, in Verbindung mit der Tatsache, dass keine intravenöse Eisenformulierung von der FDA die höchste Sicherheitseinstufung erhalten hat, die Geburtshelfer entmutigt, die bereits mit einem prozessualen Umfeld zu kämpfen haben (insbesondere in den Vereinigten Staaten). Die Fehlinterpretation geringfügiger Infusionsreaktionen als ernsthafte Überempfindlichkeit beeinträchtigt die Anwendung zusätzlich. Ältere Formulierungen von intravenösem Eisen, die aus hochmolekularem Eisendextran bestehen und nicht mehr erhältlich sind, wurden mit einer Inzidenz von schweren Überempfindlichkeitsreaktionen von 1-3 % in Verbindung gebracht. Während Eisensaccharose und Eisengluconat sicher und wirksam sind, binden ihre kleineren Kohlenhydratkerne das elementare Eisen weniger fest und schließen die Verabreichung von Dosen von mehr als 200-300 mg in einer einzigen Sitzung aufgrund der Freisetzung größerer Mengen labilen freien Eisens aus. Neuere Formulierungen in den Vereinigten Staaten, Europa und Asien, die Eisen-Dextran mit niedrigem Molekulargewicht, Eisen(III)-Carboxymaltose, Ferumoxytol und Eisen-Isomaltosid enthalten, können als vollständige Ersatzdosis in einem kurzen einmaligen Besuch von 15-60 Minuten verabreicht werden, da die komplexen Kohlenhydratkerne das elementare Eisen fester binden und die Menge des labilen freien Eisens begrenzen. Diese Formulierungen werden mit einer geringeren Inzidenz von Infusionsreaktionen in Verbindung gebracht als Eisensaccharose oder Eisengluconat und weisen eine viel geringere Inzidenz von schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen auf, mit einer geschätzten Inzidenz solcher schwerwiegenden Ereignisse von weniger als 1:250.000 Dosen.

Diese zusammengefassten Schlussfolgerungen decken sich mit den Ergebnissen einer großen Metaanalyse von 103 Studien mit über 10.391 Patienten, die mit intravenösem Eisen behandelt wurden, im Vergleich zu 4044, die orales Eisen erhielten, 1329, die kein Eisen erhielten, 3335, die Placebo erhielten und 155, die mit intramuskulärem Eisen behandelt wurden. In dieser großen Population waren 935 Frauen schwanger und weitere 748 in der Peripartalperiode. In diesem Zusammenhang ist anzumerken, dass intramuskuläres Eisen schmerzhaft ist, mehrere Injektionen erfordert, das Gesäß verschmutzt und mit Gesäßsarkomen in Verbindung gebracht wurde, weshalb es vermieden werden sollte. Insgesamt wurden bei intravenösem Eisen, wenn auch selten, Infusionsreaktionen beobachtet, obwohl bei intravenösem Eisen im Vergleich zu den Kontrollen, einschließlich Placebo, kein Anstieg der schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse zu verzeichnen war (95% CI 0,93-1,17, 97 Studie I2 = 9%). Bei keiner der untersuchten Formulierungen wurde ein Unterschied in der Sicherheit oder Wirksamkeit festgestellt, was mit allen prospektiven, einrichtungsinternen retrospektiven Studien und Meta-Analysen übereinstimmt.