Ähnlichkeiten und Unterschiede im klinischen Phänotyp der Hämophilie A und B
Die zahlreichen Blutungsepisoden, die bei Menschen mit schwerer Hämophilie auftreten, können zu langfristigen Behinderungen führen. Wiederkehrende Gelenkblutungen können zu schwerer Arthropathie, Muskelatrophie und Pseudotumoren führen und chronische Schmerzen und eine eingeschränkte Beweglichkeit verursachen, die oft eine Operation und Arthroplastik zur Verbesserung der Gelenkfunktion erfordern. HA und HB weisen ähnliche klinische Merkmale auf; mehrere Studien haben jedoch über mögliche Unterschiede bei der Blutungshäufigkeit und dem Faktorverbrauch14 , den klinischen Scores15 und der Notwendigkeit orthopädischer Eingriffe berichtet.16,17
Die mögliche unterschiedliche klinische Entwicklung der HB wurde erstmals 1959 von Quick18 vorgeschlagen und basierte auf 24 HB-Fällen, die er persönlich untersucht hatte. Er stellte fest, dass die HB selbst in ihrer schwersten Form weniger behindernd und behindernd sein kann als die HA, und dass dieser Unterschied nach der Adoleszenz besonders ausgeprägt war. Es sollte jedoch bedacht werden, dass in der Vergangenheit in einigen Studien eine schwere HB mit einem FIX <2% definiert wurde, was zu einer geringeren Blutungsneigung im Vergleich zu HA beitragen könnte, die normalerweise mit einem FVIII <1% definiert wird. Vierzig Jahre nach Quick wurde jedoch in Schottland von Ludlam et al. eine retrospektive Studie durchgeführt, in der demografische Merkmale, Krankenhauseinweisungen und Todesursachen von Hämophiliepatienten erfasst wurden.19 Sie untersuchten retrospektiv 282 Hämophiliepatienten im Zeitraum zwischen 1980 und 1994, die überwiegend mit einer On-Demand-Therapie behandelt wurden. Die Autoren stellten eine niedrigere Rate von Krankenhauseinweisungen bei Patienten mit HB in allen Schweregraden fest, was darauf hindeutet, dass diese Patienten im Vergleich zu HA-Patienten einen milderen Blutungsphänotyp aufweisen.
Ein paar Jahre später wurden in den USA in einer Querschnittsstudie, die zwischen Mai 1998 und Mai 2002 durchgeführt wurde, Ergebnisse erzielt, die mit diesen Ergebnissen übereinstimmen.20 Die Daten von 4.343 männlichen Hämophiliepatienten im Alter von 2 bis 19 Jahren umfassten Alter, Blutungshäufigkeit, Familienanamnese, Versicherungsstatus, orthopädische Eingriffe, Verwendung von Prophylaxe, Alter bei der Diagnose und dem ersten Besuch eines Hämophilie-Behandlungszentrums (HTC), Häufigkeit der Besuche, Hämophilie-Typ, Hemmstoffstatus, Rasse/Ethnizität und Body-Mass-Index. Die Autoren hoben die Tatsache hervor, dass Personen mit HB unabhängig von Alter und Schweregrad durchweg über weniger Blutungsepisoden berichteten. Interessanterweise war bei Personen mit moderatem Faktormangel der Bewegungsumfang bei HA-Patienten stärker eingeschränkt als bei HB-Patienten.
Eine 2006 durchgeführte Umfrage zur Beschreibung des Einsatzes von Prophylaxe bei Patienten aller Altersgruppen und Schweregrade mit HA oder HB in Kanada zeigte ebenfalls einige Unterschiede zwischen HA- und HB-Behandlung.21 Die Daten von 2 663 Personen (2 161 Hämophilie A, 502 Hämophilie B) wurden von 22 kanadischen HTC zurückgesandt, die insgesamt 98 % der kanadischen Hämophiliepopulation repräsentieren. Beim Vergleich des Einsatzes der Prophylaxe berichteten die Autoren, dass 32 % der Patienten mit schwerer HB eine Prophylaxe erhielten, verglichen mit 69 % der Patienten mit schwerer HA. Es ist jedoch nicht klar, ob dieser Unterschied das Ergebnis eines tatsächlichen oder wahrgenommenen Unterschieds im klinischen Phänotyp ist oder nur den traditionellen therapeutischen Ansatz für HB-Patienten widerspiegelt.
Eine nachfolgende Studie lieferte jedoch ähnliche Ergebnisse. In einem Projekt zur Erstellung eines zusammengesetzten Scores (Hemophilia Severity Score, HSS) zur Beurteilung des Schweregrads der Erkrankung bewerteten Schulman et al. 100 Patienten mit HA (n=67) und HB (n=33).15 Dieser war als umfassendes Maß für den klinischen Schweregrad der Erkrankung gedacht und berücksichtigte die Anzahl der Gelenkblutungen pro Jahr, den orthopädischen Gelenk-Score und den jährlichen Verbrauch von FVIII. Interessanterweise war der HSS bei schwerer HA höher als bei schwerer HB (Median=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Dieses Ergebnis konnte in einer anschließenden externen Validierung des Scores in einer kleineren, einzentralen Studie in Italien nicht wiederholt werden. In diesem Fall wurden 65 konsekutive Hämophiliepatienten (57 mit HA, 8 mit HB) eingeschlossen, und es wurden keine Unterschiede im HSS-Score zwischen HA und HB festgestellt (Median=0,87 für schwere HA vs. 0,91 bei schweren HB-Patienten).22
Eine weitere Studie, die indirekt einen möglichen Unterschied im klinischen Phänotyp von schwerer HA im Vergleich zu HB zeigte, wurde einige Jahre später veröffentlicht. Diese Fall-Kontroll-Studie wurde in Italien durchgeführt, um die Rolle des Genotyps und des endogenen Thrombinpotenzials (ETP) als mögliche Prädiktoren für den klinischen Phänotyp von Patienten mit schwerer Hämophilie zu bewerten.3 Die Autoren untersuchten Patienten mit extrem leichter Blutungsneigung (n=22) im Vergleich zu Patienten mit typischer Blutungsneigung (n=50). In dieser Studie war die Wahrscheinlichkeit, eine mildere Form der Krankheit zu haben, bei HB-Patienten fünfmal höher als bei Personen mit schwerer HA.3
In jüngerer Zeit wurde eine retrospektive Studie eines kanadischen Einzelinstituts veröffentlicht, in der mögliche Unterschiede zwischen der Blutungshäufigkeit und der Verwendung von Faktorkonzentraten bei erwachsenen Patienten mit schwerer und mittelschwerer HA und HB untersucht wurden.14 Achtundsechzig HA-Patienten (58 schwere, 10 mittelschwere) und 20 Patienten mit HB (15 schwere, 5 mittelschwere) wurden zwischen 2001 und 2003 untersucht. Obwohl kein signifikanter Unterschied in Bezug auf den Faktorverbrauch zwischen den beiden Gruppen festgestellt wurde, mussten bei 10 von 68 (14,7 %) HA-Patienten chirurgische Eingriffe vorgenommen werden, um muskuloskelettale Komplikationen zu beheben, im Vergleich zu nur 1 von 21 (4,7 %) in der HB-Patientengruppe. Auch Blutungen traten in der HA-Gruppe häufiger auf. Insgesamt wurden in der Gruppe der schweren HA-Patienten 2 800 Blutungen gemeldet (durchschnittlich 16/Patienten/Jahr), während bei den schweren HB-Patienten insgesamt 502 Blutungen gemeldet wurden (durchschnittlich 11/Patienten/Jahr). Der Unterschied in der durchschnittlichen Anzahl der Blutungen pro Jahr war sogar noch ausgeprägter, wenn man Patienten mit moderatem Faktormangel betrachtete: 4,6 bei HA- (n=10) und 1,06 bei HB-Patienten (n=5).
Ein paar Jahre später zeigte jedoch eine Studie mit pädiatrischen HA- und HB-Patienten scheinbar gegensätzliche Ergebnisse;23 insgesamt zeigte diese Studie einen ähnlichen Schweregrad des Blutungsphänotyps während der Anfangsphase der Erkrankung bei schwerer und moderater Hämophilie A und B.
Die Patientenkohorte dieser Analyse setzte sich aus konsekutiven Patienten mit schwerer und mittelschwerer HA und HB aus der PedNetHaemophilia Registry-Studie und Patienten mit schwerer HA aus der RODIN-Studie zusammen. Insgesamt wurden 582 Patienten mit schwerer HA und 76 mit schwerer HB eingeschlossen, und es gab keinen Unterschied im Alter bei der ersten Exposition gegenüber dem Gerinnungsfaktor (0,81 vs. 0,88 Jahre; P=0,20), im Alter bei der ersten Blutung (0,82 vs. 0,88 Jahre; P=0,36) oder im Alter bei der ersten gemeinsamen Blutung (1,18 vs. 1,20 Jahre; P=0,59).23 Es ist jedoch zu berücksichtigen, dass sich diese Studie in folgenden Punkten erheblich von den anderen unterscheidet: a) Alter (pädiatrische Population vs. Erwachsene); b) umfangreiche Verwendung von Erwachsene); b) umfassende Anwendung der Prophylaxe (die Autoren berichteten über eine einheitliche Behandlungsabsicht mit kontinuierlicher Prophylaxe bei 90 % der Patienten, die zwischen dem 1. Januar 2000 und dem 1. Januar 2010 geboren wurden); c) Art der bewerteten Ergebnisse (Blutungsmerkmale im Frühstadium der Erkrankung im Vergleich zu Blutungsphänotyp und muskuloskelettalen Komplikationen im späteren Leben). Interessant ist, dass für alle Parameter in dieser Studie ein nicht-signifikanter Trend zu einem früheren Alter beim Auftreten von Blutungen bei HA-Patienten im Vergleich zu HB-Patienten festzustellen war.
Eine solide Unterstützung für die unterschiedliche Häufigkeit von Blutungsepisoden zwischen den beiden Gruppen kommt aus zwei kürzlich durchgeführten Studien, in denen Patienten mit HA und HB, die alle auf Verlangen behandelt wurden, für Phase-III-Studien mit rekombinanten lang wirkenden Produkten rekrutiert wurden.24,25 Diese Studien zeigten deutlich, dass die annualisierten Blutungsraten im Jahr vor Studienbeginn bei HA-Patienten signifikant höher waren.
Einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der möglichen unterschiedlichen Entwicklung der hämophilen Arthropathie bei HA und HB leisteten Melchiorre et al. im Jahr 2016.26 In dieser Studie, an der überwiegend erwachsene Patienten teilnahmen, zeigten die Autoren, dass der Ultraschall-Score bei HA signifikant schlechter war, wenn man das Alter und die Häufigkeit von Hämarthrosen berücksichtigte. Ebenso war der klinische Score der World Federation of Hemophilia in der HB-Gruppe niedriger, was auf eine weniger schwere Arthropathie hinweist als bei HA-Patienten mit einer ähnlichen Gesamtzahl von Hämarthrosen. Darüber hinaus zeigte die Analyse des zirkulierenden Osteoprotegerins (das eine schützende Rolle für den subchondralen Knochen spielt) sowie des Rezeptoraktivators des Nuklearfaktors-kB und des RANK-Liganden (der an der Osteoklastenaktivierung und an Knochenerosionen beteiligt ist) ein günstigeres Profil bei HB-Patienten. Übereinstimmende Ergebnisse erbrachte die histologische Analyse von Synovialgewebe, das diesen Patienten entnommen wurde. Insgesamt bestätigten diese Daten eine weniger schwerwiegende Entwicklung der Arthropathie bei HB-Patienten und erweiterten unser Verständnis der pathophysiologischen Mechanismen, die der unterschiedlichen Geschwindigkeit der Gelenkverschlechterung und dem Schweregrad der Erkrankung zugrunde liegen.
Daten, die 2018 von Mancuso et al.27 veröffentlicht wurden, die über eine Studie zur Entwicklung und Validierung von Kriterien zur Definition von klinisch schwerer Hämophilie (CSH) berichteten, zeigten erneut, dass FIX-Mangel mit einem milderen klinischen Phänotyp verbunden ist, wenn Patienten mit der gleichen Restfaktoraktivität verglichen werden. In dieser Studie untersuchten die Autoren die Fähigkeit des zirkulierenden Restfaktors FVIII/FIX, der zum Zeitpunkt der Diagnose mit einem einstufigen Gerinnungstest gemessen wurde, einen schweren klinischen Phänotyp (a priori definiert als CSH-Score >3) zu unterscheiden. Wichtig ist, dass die Ergebnisse eine Sensitivität von 0,87 für FVIII, aber nur 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) für FIX zeigten, wobei ein Cut-off von 1 IU/dL zugrunde gelegt wurde. In dieser Studie hatten 65,5 % (156 von 238) der schweren HA-Patienten und 41,2 % (13 von 31) der schweren HB-Patienten einen CSH-Score >3. Der höhere Anteil von HA-Patienten mit einem Schweregrad-Score >3 deutet auch in dieser Patientenkohorte auf einen möglicherweise milderen Phänotyp bei HB-Patienten hin. Bei den Patienten mit schwerer Erkrankung lag die Wahrscheinlichkeit, eine klinisch schwerere Form von Blutungssymptomen bei HA zu haben, bei 2,63 (95%CI: 1,23, 5,64). Diese Ergebnisse wurden kürzlich auch in einer Studie an HA- und HB-Patienten mit milder Erkrankung bestätigt.28