Diskussion
Die vorliegende Studie zeigt, dass die MACE-Rate nach einem Jahr Follow-up in der Clopidogrel-Gruppe signifikant höher war als in der Aspirin-Gruppe. Patienten, die Clopidogrel erhielten, hatten ein höheres Risiko für einen wiederkehrenden Schlaganfall und einen Herzinfarkt als Patienten, die Aspirin erhielten. Das Sterberisiko war jedoch bei Patienten, die Clopidogrel oder Aspirin erhielten, ähnlich.
Die höhere MACE-Rate in der Clopidogrel-Gruppe war unerwartet. In der CAPRIE-Studie wurde berichtet, dass Patienten, die mit Clopidogrel behandelt wurden, ein geringeres Risiko für zusammengesetzte vaskuläre Ereignisse (ischämischer Schlaganfall, AMI oder Tod) aufwiesen als Aspirin (5,32 % gegenüber 5,83 %), mit einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 8,7 % zugunsten von Clopidogrel (95 % CI = 0,3-16,5, p 0,043). Dieses Ergebnis könnte jedoch auf die Wirkung von Clopidogrel zurückzuführen sein, das vor allem in der Untergruppe der Patienten mit peripherer arterieller Verschlusskrankheit (pAVK) mit einer relativen Risikoreduktion (RRR) von 23,8 % (95 % KI = 8,9-36,2, p<0,01) die signifikanteste Wirksamkeit zeigte, nicht jedoch in den Untergruppen Schlaganfall und AMI . In der CAPRIE-Studie wurden etwa 33 % Patienten mit pAVK rekrutiert, was die Möglichkeit eröffnet, dass Clopidogrel in den Gesamtergebnissen einen größeren Nutzen als Aspirin zu haben scheint. Obwohl die Zahl der Patienten mit pAVK in der vorliegenden Studie nicht gut dokumentiert wurde, dürfte sie gering sein, da die Prävalenz von pAVK in asiatischen Ländern viel niedriger ist als in westlichen Ländern. Die Prävalenz der pAVK in Taiwan liegt nach früheren Berichten bei etwa 7,2 %.
Die Gründe, warum Aspirin in der vorliegenden Studie eine höhere Wirksamkeit als Clopidogrel haben könnte, könnten multifaktoriell sein. Erstens besteht die Möglichkeit einer Clopidogrel-Resistenz bei den Probanden unserer Studie. Die Resistenz gegen Thrombozytenaggregate bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt des Interesses gerückt. Sowohl Clopidogrel als auch Aspirin könnten eine Resistenz oder Nicht-Ansprechbarkeit aufweisen, die bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall zu einem Therapieversagen führt. Die Aspirin-Resistenz könnte mit genetischen Polymorphismen von COX-1, COX-2 oder Thromboxan-A2-Synthase zusammenhängen, während die Clopidogrel-Resistenz auf Polymorphismen des Rezeptors P2Y12, der Enzyme CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19 oder ABCB1 zurückzuführen sein könnte. Es gibt keine frühere Studie, die die genetischen Polymorphismen von Aspirin in der asiatischen und kaukasischen Bevölkerung vergleicht. Es wird jedoch berichtet, dass die genetischen Polymorphismen von Clopidogrel in der asiatischen, insbesondere der chinesischen Bevölkerung, höher sind als in der kaukasischen. Träger des CYP2C19-Funktionsverlustallels machen 50 bis 60 % der chinesischen Bevölkerung aus, während sie 15 bis 30 % der kaukasischen Bevölkerung ausmachen. Träger dieses Allels haben eine schlechte Metabolisierungsrate von Clopidogrel. Dies könnte ein höheres Risiko für eine Clopidogrel-Resistenz bei unseren Studienteilnehmern mit sich bringen. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse ergab, dass die Prävalenz einer hohen Thrombozytenreaktivität (HTPR), die mit der Wirksamkeit einer Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall oder TIA in Verbindung gebracht wird, unter Aspirin 23 % (95 % CI: 20-28 %) und unter Clopidogrel 27 % (95 % CI: 22-32 %) betrug. Dies zeigt, dass Aspirin als Thrombozytenaggregationshemmer in der sekundären Schlaganfallprävention etwas wirksamer sein könnte als Clopidogrel.
Außerdem zeigt Aspirin neben seinen thrombozytenhemmenden Eigenschaften auch einen pharmakologischen Nutzen bei der Verringerung von Gefäßschäden durch seine antioxidative Wirkung über die Hemmung der Lipidperoxidation und der DNA-Schädigung, um die Bildung von freien Radikalen *OH zu reduzieren. Aspirin wirkt auch entzündungshemmend, indem es die Cyclooxygenase hemmt, um das Fortschreiten von Gefäßschäden bei Patienten mit kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen zu verringern.
In der vorliegenden Studie liegen die MACE-Raten für Aspirin und Clopidogrel bei 30,3 % bzw. 45,4 %. Sie sind wesentlich höher als in früheren Studien, in denen die MACE-Raten für beide Thrombozytenaggregationshemmer bei etwa 10 % lagen. Die Studie von Lee et al. (2014) meldete ebenfalls höhere MACE-Raten, die für Clopidogrel 23,7 % und für Aspirin 38 % betrugen. Obwohl in dieser Studie dieselbe Datenbank des taiwanesischen NHID verwendet wurde, waren die Einschlusskriterien völlig anders, da das Ziel darin bestand, die Einführung von Clopidogrel mit der Wiedereinführung von Aspirin zur Senkung des vaskulären Risikos bei Patienten mit ischämischem Schlaganfall und Aspirinresistenz zu vergleichen. Daher sprach das Ergebnis dieser Studie eher für Clopidogrel als für die erneute Gabe von Aspirin zur Senkung der MACE-Raten.
Eine andere Studie, die das Taiwan Stroke Registry (TSR) verwendete, kam zu anderen Ergebnissen. Obwohl in dieser Studie mit dem TSR die MACE-Rate nicht gemessen wurde, waren die Raten der wiederkehrenden Schlaganfälle mit 3,46 % für Aspirin und 3,79 % für Clopidogrel recht niedrig. Das TSR-Programm ist ein von der Regierung finanziertes Projekt von 64 Schlaganfallzentren in akademischen und kommunalen Krankenhäusern in Taiwan (die meisten davon Tertiärkliniken). Die TSR-Daten wurden als repräsentativ für die nationale Schlaganfallpopulation im NHIRD anerkannt. Das NHIRD deckt jedoch die Population der ambulanten und stationären Dienste der lokalen und primären Krankenhäuser in Taiwan ab, nicht nur die der tertiären Krankenhäuser. Daher könnten die Merkmale und Ergebnisse der Patienten in diesen beiden Datenbanken unterschiedlich sein. Der Grund für die höheren Raten von MACE in der vorliegenden Studie muss jedoch durch detailliertere Analysen der großen Datenbanken von NHIRD und TSR weiter erforscht werden.
Eine weitere Frage in der vorliegenden Studie war das Sicherheitsprofil von Aspirin und Clopidogrel. Obwohl das Risiko einer intrazerebralen Blutung in beiden Gruppen ähnlich war, traten gastrointestinale Blutungen bei Patienten, die Clopidogrel erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die Aspirin erhielten. Diese Ergebnisse stehen im Widerspruch zu früheren Studien. Allerdings konnten wir die Gründe für dieses Ergebnis nicht klären. Dieser Befund, zusammen mit den höheren Raten von MACE in der Clopidogrel-Gruppe in der vorliegenden Studie, könnte die Diskrepanz zwischen der realen Praxis und den klinischen Studien widerspiegeln.
In der vorliegenden Studie haben wir Daten aus der realen Praxis verwendet, die mehr mit den realen Bedingungen übereinstimmen und nicht der strengeren Auswahl der Studienpopulation in randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) unterliegen. Daher könnten die Wirksamkeit und Sicherheit von Thrombozytenaggregationshemmern zu anderen Ergebnissen führen. Daten aus der realen Welt und Real-World-Evidence (RWE) werden zunehmend als wertvoll für Entscheidungen im Gesundheitswesen anerkannt. Die US-amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) verwendet Daten aus der Praxis und RWE, um die Sicherheit von Arzneimitteln nach der Markteinführung und unerwünschte Ereignisse zu überwachen und um regulatorische Entscheidungen zu treffen. Auch die Entwickler medizinischer Produkte nutzen reale Daten und RWE zur Unterstützung klinischer Studien und Beobachtungsstudien, um innovative neue Behandlungsansätze zu entwickeln.
Aufgrund seiner Wirksamkeit, seiner geringen Kosten und seiner weltweiten Verfügbarkeit wird Aspirin nach wie vor als Thrombozytenaggregationshemmer der ersten Wahl zur sekundären Schlaganfallprävention empfohlen. Allerdings fällt die pharmakoökonomische Analyse von Aspirin gegenüber Clopidogrel bisher zugunsten von Clopidogrel aus, basierend auf den Daten aus der CAPRIE-Studie. Die Kosteneffektivität der beiden Medikamente sollte ebenfalls mit Hilfe von RWE neu definiert werden. Aufgrund unserer Ergebnisse und der Tatsache, dass Aspirin wesentlich kostengünstiger ist als Clopidogrel, gehen wir davon aus, dass die Wirksamkeit von Aspirin bei der Prävention von ischämischen Schlaganfällen gegenüber Clopidogrel überlegen ist. Die Ergebnisse der vorliegenden Studie können Kliniker bei der Entscheidung über die Wahl des geeignetsten Thrombozytenaggregationshemmer für ein besseres längerfristiges Ergebnis unterstützen.
Die vorliegende Studie weist mehrere Einschränkungen auf. Erstens handelt es sich um eine retrospektive Kohortenstudie, bei der die klinische Entscheidung für die Wahl von Aspirin oder Clopidogrel nicht gut dokumentiert war. Zweitens könnten trotz PS-Matching immer noch inhärente Verzerrungen bestehen, einschließlich Störfaktoren, die mit sehr unterschiedlichen Gesundheitsprofilen und der gleichzeitigen Einnahme einer Vielzahl von Medikamenten außer Thrombozytenaggregationshemmern zusammenhängen. Diese Variablen könnten die Sicherheit und Wirksamkeit von Thrombozytenaggregationshemmern und die Neigung zur Entwicklung von MACE beeinflussen. Drittens sind die Ergebnisse der vorliegenden Studie möglicherweise nicht auf andere Rassen übertragbar, da diese Studie hauptsächlich an ethnischen chinesischen Patienten durchgeführt wurde. Viertens waren keine unerwünschten Ereignisse aus der Datenbank verfügbar, um das Sicherheitsprofil der beiden verwendeten Thrombozytenaggregationshemmer zu erweitern. Daher konnte diese Frage nicht weiter erörtert werden. Schließlich deckt die vorliegende Studie einen Nachbeobachtungszeitraum von nur 1 Jahr ab, um das Risiko von MACE zu bestimmen. Eine längere Nachbeobachtungszeit würde wahrscheinlich den offensichtlichen Unterschied im Langzeitrisiko für die Entwicklung von MACE zwischen den beiden Patientengruppen, die Aspirin und Clopidogrel zur sekundären Schlaganfallprävention einnehmen, verstärken.