Een katalysator (midden) op basis van iridium (blauw bolletje) kan een waterstofatoom (witte bolletjes) van een eindmethylgroep afknippen (linksboven en -onder) om een borium-zuurstofverbinding (roze en rood) toe te voegen die gemakkelijk kan worden verwisseld voor meer ingewikkelde chemische groepen. De reactie werkt op eenvoudige koolwaterstofketens (bovenste reactie) of meer ingewikkelde koolstofverbindingen (onderste reactie). De exquise selectiviteit van deze katalytische reactie is te danken aan de methylgroep (geel) die aan de iridiumkatalysator is toegevoegd. De zwarte bolletjes zijn koolstofatomen; rood is zuurstof; roze is borium. (UC Berkeley beeld door John Hartwig)
De meest voorkomende chemische binding in de levende wereld – die tussen koolstof en waterstof – heeft lange tijd pogingen van chemici weerstaan om het open te breken, en pogingen om nieuwe toeters en bellen toe te voegen aan oude moleculen op basis van koolstof gedwarsboomd.
Nu, na bijna 25 jaar werk door chemici aan de Universiteit van Californië, Berkeley, hebben die koolwaterstofverbindingen – tweederde van alle chemische bindingen in aardolie en kunststoffen – zich volledig gewonnen gegeven, en daarmee de deur geopend voor de synthese van een groot scala aan nieuwe organische moleculen, waaronder geneesmiddelen op basis van natuurlijke verbindingen.
“Koolstof-waterstofverbindingen maken gewoonlijk deel uit van het raamwerk, het inerte deel van een molecuul,” zei John Hartwig, de Henry Rapoport-leerstoel in organische chemie aan UC Berkeley. “Het is een uitdaging en een heilige graal van synthese geweest om reacties op deze posities te kunnen doen, omdat er tot nu toe geen reagens of katalysator is geweest waarmee je iets kunt toevoegen op de sterkste van deze bindingen.”
Hartwig en andere onderzoekers hadden eerder laten zien hoe je nieuwe chemische groepen kunt toevoegen aan C-H-bindingen die gemakkelijker te breken zijn, maar ze konden ze alleen toevoegen aan de sterkste posities van eenvoudige koolwaterstofketens.
In de uitgave van 15 mei van het tijdschrift Science, beschreven Hartwig en zijn UC Berkeley collega’s hoe ze een nieuw ontworpen katalysator konden gebruiken om functionele chemische groepen toe te voegen aan de moeilijkst te kraken koolstof-waterstof bindingen: de bindingen, typisch aan de kop of staart van een molecuul, waar een koolstof drie vastzittende waterstofatomen heeft, wat een methylgroep wordt genoemd (CH3).
“De primaire C-H bindingen, die op een methylgroep aan het eind van een keten, zijn het minst elektron-rijk en het sterkst,” zei hij. “Ze hebben de neiging om de minst reactieve van de C-H bindingen te zijn.”
UC Berkeley postdoctoraal medewerker Raphael Oeschger ontdekte een nieuwe versie van een katalysator op basis van het metaal iridium dat een van de drie C-H bindingen op een eindmethylgroep opent en een boriumverbinding invoegt, die gemakkelijk kan worden vervangen door meer complexe chemische groepen. De nieuwe katalysator was meer dan 50 keer efficiënter dan eerdere katalysatoren en net zo gemakkelijk om mee te werken.
“We hebben nu de mogelijkheid om dit soort reacties te doen, wat mensen in staat moet stellen om snel moleculen te maken die ze eerder niet zouden hebben gemaakt,” zei Hartwig. “Ik zou niet zeggen dat dit moleculen zijn die niet eerder gemaakt hadden kunnen worden, maar mensen zouden ze niet maken omdat het te lang zou duren, te veel tijd en onderzoeksinspanning, om ze te maken.”
De opbrengst zou enorm kunnen zijn. Elk jaar worden bijna een miljard pond koolwaterstoffen gebruikt door de industrie om oplosmiddelen, koelmiddelen, brandvertragers en andere chemicaliën te maken en zijn het typische uitgangspunt voor de synthese van geneesmiddelen.
‘Expert chirurgie’ op koolwaterstoffen
Om de bruikbaarheid van de katalytische reactie te bewijzen, gebruikten UC Berkeley postdoctoraal medewerker Bo Su en zijn collega’s in het lab het om een boriumverbinding, of boraan, toe te voegen aan een terminal, of primair, koolstofatoom in 63 verschillende moleculaire structuren. Het boraan kan vervolgens worden vervangen door een willekeurig aantal chemische groepen. De reactie is specifiek gericht op C-H bindingen, maar werkt ook op andere C-H bindingen wanneer een molecuul geen C-H heeft.
John Hartwig in zijn kantoor aan de UC Berkeley. (UC Berkeley foto met dank aan College of Chemistry)
“We maken een boor-koolstof binding met behulp van boranen als reagentia – ze zijn slechts een paar stappen verwijderd van mierengif, boorzuur – en die koolstof-boorstof binding kan worden omgezet in veel verschillende dingen,” zei Hartwig. “Klassiek kun je daar een koolstof-zuurstof binding van maken, maar je kunt ook een koolstof-stikstof binding maken, een koolstof-koolstof binding, een koolstof-fluoride binding of andere koolstof-halogeen bindingen. Dus, als je eenmaal die koolstof-boorstof binding hebt gemaakt, zijn er veel verschillende verbindingen die gemaakt kunnen worden.”
Organisch scheikundige Varinder Aggarwal van de Universiteit van Bristol noemde de katalytische reactie “chirurgie van experts” en karakteriseerde de nieuwe techniek van UC Berkeley als “verfijnd en slim,” volgens het tijdschrift Chemical and Engineering News
Een potentiële toepassing, zei Hartwig, is het veranderen van natuurlijke verbindingen – chemische stoffen van planten of dieren die nuttige eigenschappen hebben, zoals antibiotische activiteit – om ze beter te maken. Veel farmaceutische bedrijven richten zich tegenwoordig op biologische stoffen – organische moleculen, zoals eiwitten, die als geneesmiddelen worden gebruikt – die ook met deze reactie zouden kunnen worden gewijzigd om hun effectiviteit te verbeteren.
“In de normale gang van zaken zou je terug moeten gaan en al die moleculen vanaf het begin opnieuw moeten maken, maar met deze reactie zou je ze gewoon direct kunnen maken,” zei Hartwig. “Dit is één soort chemie waarmee je die complexe structuren kunt nemen die de natuur maakt en die een inherente biologische activiteit hebben, en die biologische activiteit kunt verbeteren of veranderen door kleine veranderingen in de structuur aan te brengen.”
Hij zei dat chemici ook nieuwe chemische groepen aan de uiteinden van organische moleculen zouden kunnen toevoegen om ze voor te bereiden voor polymerisatie tot lange ketens die nooit eerder zijn gesynthetiseerd.
“Het zou je in staat kunnen stellen om moleculen te nemen die van nature overvloedig aanwezig zijn, moleculen van biologische oorsprong zoals vetzuren, en in staat zijn om ze aan het andere eind te derivatiseren voor polymeerdoeleinden,” zei hij.
UC Berkeley’s lange geschiedenis met C-H bindingen
Scheikundigen hebben lang geprobeerd om gerichte toevoegingen te maken aan koolstof-waterstof bindingen, een reactie die C-H activering wordt genoemd. Een nog steeds onbereikte droom is het omzetten van methaan – een overvloedig, maar vaak verspild, bijproduct van oliewinning en een krachtig broeikasgas – in een alcohol genaamd methanol dat kan worden gebruikt als uitgangspunt in veel chemische syntheses in de industrie.
Robert Bergman, de Gerald E. K. Branch Distinguished Professor, emeritus, in het Department of Chemistry.
In 1982 toonde Robert Bergman, nu emeritus hoogleraar scheikunde aan de UC Berkeley, voor het eerst aan dat een iridiumatoom een C-H binding in een organisch molecuul kon verbreken en zichzelf en een aangehecht ligand tussen de koolstof en de waterstof kon inbrengen. Hoewel dit een belangrijke vooruitgang was in de organische en anorganische scheikunde, was de techniek onpraktisch – er was één iridiumatoom per C-H-binding nodig. Tien jaar later vonden andere onderzoekers een manier om iridium en andere zogenaamde overgangsmetalen, zoals wolfraam, als katalysator te gebruiken, waarbij één enkel atoom miljoenen C-H bindingen kon breken en functionaliseren.
Hartwig, die eind jaren tachtig bij Bergman afstudeerde, bleef zich met onreactieve C-H bindingen bezighouden en publiceerde in 2000 een artikel in Science waarin hij beschreef hoe hij een op rhodium gebaseerde katalysator kon gebruiken om boor in te brengen in de C-H eindverbindingen. Als het boor eenmaal was ingebracht, konden chemici het gemakkelijk omwisselen voor andere verbindingen. Met latere verbeteringen aan de reactie en het veranderen van het metaal van rhodium naar iridium, hebben sommige fabrikanten deze katalytische reactie gebruikt om geneesmiddelen te synthetiseren door verschillende soorten C-H bindingen te wijzigen. Maar de efficiëntie voor reacties op methyl C-H bindingen aan de uiteinden van koolstofketens bleef laag, omdat de techniek vereiste dat de reactieve chemicaliën ook het oplosmiddel waren.
Met de toevoeging van de nieuwe katalytische reactie, kunnen chemici nu chemicaliën plakken in bijna elk type koolstof-waterstof binding. In de reactie snijdt iridium een eindig waterstofatoom af, en het borium vervangt het; een andere boriumverbinding drijft weg met het vrijgekomen waterstofatoom. Het team bevestigde een nieuw ligand aan iridium – een methylgroep genaamd 2-methylphenanthroline – dat de reactie 50 tot 80 keer versnelde ten opzichte van eerdere resultaten.
Hartwig erkent dat deze experimenten een eerste stap zijn. De opbrengst van de reacties varieert van 29% tot 85% van het eindproduct. Maar hij werkt aan verbeteringen.
“Voor ons laat het zien, ja, je kunt dit doen, maar we zullen nog betere katalysatoren moeten maken. We weten dat het einddoel haalbaar is als we onze percentages met een factor 10 kunnen verhogen, laten we zeggen. Dan zouden we in staat moeten zijn om de complexiteit van moleculen voor deze reactie te vergroten en hogere opbrengsten te behalen,” zei Hartwig. “Het is een beetje als een vier-minuten mijl. Zodra je weet dat iets kan worden bereikt, zijn veel mensen in staat om het te doen, en voor je het weet, lopen we een drie-en-driekwart-minuut mijl.”
Andere coauteurs van de paper zijn Isaac Yu, een eerste jaar afgestudeerde student; voormalig gaststudent Christian Ehinger, nu aan de ETH Zürich, een openbare onderzoeksuniversiteit in Zwitserland; postdoctoraal medewerker Erik Romero en student Sam He.