Voltaren

WAARSCHUWINGEN

Cardiovasculaire trombotische voorvallen

Clinische studies van verschillende COX-2 selectieve en niet-selectieve NSAID’s met een duur tot drie jaar hebben een verhoogd risico aangetoond op ernstige cardiovasculaire (CV) trombotische voorvallen, waaronder myocardinfarct (MI), en beroerte, die fataal kunnen zijn. Op basis van de beschikbare gegevens is het onduidelijk of het risico op CV-trombotische voorvallen voor alle NSAID’s gelijk is. De relatieve toename van ernstige CV-trombotische voorvallen ten opzichte van de uitgangswaarde ten gevolge van NSAID-gebruik lijkt gelijk te zijn bij patiënten met en zonder bekende CV-ziekte of risicofactoren voor CV-ziekte. Patiënten met bekende CV-ziekte of risicofactoren hadden echter een hogere absolute incidentie van bovenmatige ernstige CV-trombotische voorvallen, als gevolg van hun verhoogde uitgangswaarde. Sommige observationele studies toonden aan dat dit verhoogde risico op ernstige CV-trombotische voorvallen al begon vanaf de eerste weken van de behandeling. De toename van het risico op CV-trombotische voorvallen werd het meest consistent waargenomen bij hogere doses.

Om het potentiële risico op een ongunstig CV-gebeurtenis bij NSAID-behandelde patiënten te minimaliseren, moet de laagste effectieve dosis voor de kortst mogelijke duur worden gebruikt. Artsen en patiënten moeten alert blijven op de ontwikkeling van dergelijke voorvallen gedurende de gehele behandelingskuur, zelfs als er geen eerdere CV-symptomen zijn. Patiënten moeten worden voorgelicht over de symptomen van ernstige CV-gebeurtenissen en de stappen die ze moeten ondernemen als ze zich voordoen.

Er is geen consistent bewijs dat gelijktijdig gebruik van aspirine het verhoogde risico op ernstige CV-trombotische gebeurtenissen in verband met NSAID-gebruik vermindert. Gelijktijdig gebruik van aspirine en een NSAID, zoals diclofenac, verhoogt het risico op ernstige gastro-intestinale (GI) voorvallen (zie WAARSCHUWINGEN; Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie).

Status na coronaire arteriële bypassoperatie (CABG)

Twee grote, gecontroleerde, klinische onderzoeken naar een COX-2 selectief NSAID voor de behandeling van pijn in de eerste 10-14 dagen na een CABG-operatie vonden een verhoogde incidentie van myocardinfarct en beroerte. NSAID’s zijn gecontra-indiceerd in de setting van CABG (zie CONTRA-INDICATIES).

Post-MI patiënten

Observatiestudies uitgevoerd in het Deense Nationale Register hebben aangetoond dat patiënten die behandeld werden met NSAID’s in de post-MI periode een verhoogd risico liepen op herinfarct, CV-gerelateerde sterfte, en all-cause mortaliteit vanaf de eerste week van de behandeling. In ditzelfde cohort was de incidentie van overlijden in het eerste jaar na een MIA 20 per 100 persoonsjaren bij NSAID-behandelde patiënten, vergeleken met 12 per 100 persoonsjaren bij patiënten die niet aan NSAID’s waren blootgesteld. Hoewel het absolute sterftecijfer na het eerste jaar na het MI enigszins daalde, bleef het verhoogde relatieve risico op overlijden bij NSAID-gebruikers gedurende ten minste de volgende vier follow-upjaren bestaan.

Vermijd het gebruik van VOLTAREN bij patiënten met een recent MI, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van recidiverende CV-trombotische voorvallen. Als VOLTAREN wordt gebruikt bij patiënten met een recent MI, moet de patiënt worden gecontroleerd op tekenen van cardiale ischemie.

Gastro-intestinale bloedingen, ulceratie en perforatie

NSAID’s, waaronder diclofenac, veroorzaken ernstige gastro-intestinale (GI) bijwerkingen, waaronder ontsteking, bloeding, ulceratie en perforatie van de slokdarm, maag, dunne darm, of dikke darm, die fataal kunnen zijn. Deze ernstige bijwerkingen kunnen zich op elk moment voordoen, met of zonder waarschuwingsverschijnselen, bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld. Slechts één op de vijf patiënten die een ernstige bijwerking in het bovenste deel van het maag-darmkanaal ontwikkelen tijdens NSAID-therapie, is symptomatisch. Bovenste GI ulcera, grove bloedingen of perforatie veroorzaakt door NSAID’s kwamen voor bij ongeveer 1% van de patiënten die gedurende 3-6 maanden werden behandeld, en bij ongeveer 2%-4% van de patiënten die gedurende een jaar werden behandeld. Zelfs kortdurende therapie is echter niet zonder risico.

Risicofactoren voor maag-darmbloedingen, ulceraties en perforaties

Patiënten met een voorgeschiedenis van maagzweer en/of maag-darmbloedingen die NSAID’s gebruiken, hadden een meer dan 10-voudig verhoogd risico op het ontwikkelen van een maag-darmbloeding in vergelijking met patiënten zonder deze risicofactoren. Andere factoren die het risico op maag-darmbloedingen verhogen bij patiënten die met NSAID’s worden behandeld, zijn een langere duur van de NSAID-therapie, gelijktijdig gebruik van orale corticosteroïden, aspirine, anticoagulantia of selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), roken, alcoholgebruik, hogere leeftijd en een slechte algemene gezondheidstoestand. De meeste postmarketing meldingen van fatale gastro-intestinale voorvallen traden op bij oudere of verzwakte patiënten. Bovendien lopen patiënten met een gevorderde leverziekte en/of coagulopathie een verhoogd risico op maag-darmbloedingen.

Strategieën om de maag-darmrisico’s bij met NSAID’s behandelde patiënten te minimaliseren:

• Gebruik de laagste effectieve dosering voor de kortst mogelijke duur.
• Mijd toediening van meer dan één NSAID tegelijk
• Mijd gebruik bij patiënten met een verhoogd risico tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het verhoogde risico op bloedingen. Overweeg voor dergelijke patiënten, evenals voor patiënten met actieve GI-bloedingen, andere therapieën dan NSAID’s.
• Blijf alert op tekenen en symptomen van GI-ulceratie en -bloedingen tijdens NSAID-therapie.
• Indien een ernstige GI-bijwerking wordt vermoed, onmiddellijk beginnen met evaluatie en behandeling, en VOLTAREN staken totdat een ernstige GI-bijwerking is uitgesloten.
• In geval van gelijktijdig gebruik van lage-dosis aspirine voor cardiale profylaxe, patiënten nauwlettender controleren op aanwijzingen voor GI-bloedingen (zie DRUG INTERACTIONS).

Hepatotoxiciteit

In klinisch onderzoek van diclofenac-bevattende producten, zijn significante verhogingen (d.w.z., meer dan 3 maal de ULN) van AST (SGOT) waargenomen bij ongeveer 2% van ongeveer 5.700 patiënten op enig moment tijdens de behandeling met diclofenac (ALT werd niet in alle studies gemeten).

In een groot, open-label, gecontroleerd onderzoek met 3.700 patiënten die gedurende 2-6 maanden werden behandeld met oraal diclofenac-natrium, werden de patiënten eerst na 8 weken gecontroleerd en werden 1.200 patiënten na 24 weken opnieuw gecontroleerd. Significante verhogingen van ALT en/of AST traden op bij ongeveer 4% van de patiënten en omvatten duidelijke verhogingen (meer dan 8 maal de ULN) bij ongeveer 1% van de 3.700 patiënten. In dat open-label onderzoek werd een hogere incidentie van borderline (minder dan 3 maal de ULN), matige (3-8 maal de ULN), en duidelijke (meer dan 8 maal de ULN) verhogingen van ALT of AST waargenomen bij patiënten die diclofenac kregen in vergelijking met andere NSAID’s. Verhoogingen in transaminasen werden vaker gezien bij patiënten met osteoartritis dan bij die met reumatoïde artritis.

Alle zinvolle verhogingen in transaminasen werden ontdekt voordat patiënten symptomatisch werden. Abnormale tests traden op tijdens de eerste 2 maanden van de therapie met diclofenac bij 42 van de 51 patiënten in alle onderzoeken die duidelijke transaminasestijgingen ontwikkelden.

In postmarketingrapporten zijn gevallen van door het geneesmiddel veroorzaakte hepatotoxiciteit gemeld in de eerste maand, en in sommige gevallen, de eerste 2 maanden van de therapie, maar deze kunnen op elk moment tijdens de behandeling met diclofenac optreden. Postmarketing surveillance heeft gevallen gemeld van ernstige leverreacties, waaronder levernecrose, geelzucht, fulminante hepatitis met en zonder geelzucht, en leverfalen. Sommige van deze gerapporteerde gevallen leidden tot fatale afloop of levertransplantatie.

In een Europese retrospectieve, op populatie gebaseerde, case-gecontroleerde studie werden 10 gevallen van diclofenac-geassocieerd geneesmiddel-geïnduceerd leverletsel bij huidig gebruik in vergelijking met niet-gebruik van diclofenac geassocieerd met een statistisch significante 4-voudige aangepaste odds ratio van leverletsel. In deze specifieke studie, gebaseerd op een totaal aantal van 10 gevallen van leverschade geassocieerd met diclofenac, nam de aangepaste odds ratio verder toe met vrouwelijk geslacht, doses van 150 mg of meer, en gebruiksduur van meer dan 90 dagen.

De artsen moeten transaminasen meten bij aanvang en periodiek bij patiënten die langdurig worden behandeld met diclofenac, omdat ernstige hepatotoxiciteit zich kan ontwikkelen zonder een prodroom van onderscheidende symptomen. De optimale tijdstippen voor het verrichten van de eerste en volgende transaminasemetingen zijn niet bekend. Op basis van klinische onderzoeksgegevens en ervaringen na het in de handel brengen moeten de transaminasen binnen 4 tot 8 weken na aanvang van de behandeling met diclofenac worden gecontroleerd. Ernstige leverreacties kunnen echter op elk moment tijdens de behandeling met diclofenac optreden.

Als de abnormale levertests aanhouden of verergeren, als zich klinische verschijnselen en/of symptomen ontwikkelen die consistent zijn met leverziekte, of als zich systemische manifestaties voordoen (bijv, eosinofilie, huiduitslag, buikpijn, diarree, donkere urine, enz.), moet VOLTAREN onmiddellijk worden gestaakt.

Informeer patiënten over de waarschuwingssignalen en symptomen van hepatotoxiciteit (bijv. misselijkheid, vermoeidheid, lusteloosheid, diarree, pruritus, geelzucht, gevoeligheid in het rechterdeel van het kwadrant en “griepachtige” symptomen). Indien zich klinische verschijnselen en symptomen ontwikkelen die wijzen op een leveraandoening, of indien zich systemische manifestaties voordoen (bijv. eosinofilie, huiduitslag, enz.), moet VOLTAREN onmiddellijk worden gestaakt en moet een klinische evaluatie van de patiënt worden uitgevoerd.

Om het potentiële risico op een nadelige levergerelateerde gebeurtenis bij patiënten die met VOLTAREN worden behandeld tot een minimum te beperken, moet de laagste effectieve dosis gedurende de kortst mogelijke duur worden gebruikt. Wees voorzichtig bij het voorschrijven van VOLTAREN in combinatie met geneesmiddelen waarvan bekend is dat ze mogelijk hepatotoxisch zijn (bijv. acetaminofen, antibiotica, anti-epileptica).

Hypertensie

NSAID’s, waaronder VOLTAREN, kunnen leiden tot het ontstaan van nieuwe hypertensie of het verergeren van reeds bestaande hypertensie, die beide kunnen bijdragen aan de verhoogde incidentie van CV-incidenten. Patiënten die ACE-remmers (angiotensine converting enzyme), thiazidediuretica of lisdiuretica gebruiken, kunnen een verminderde respons op deze therapieën hebben wanneer zij NSAIDs gebruiken. (zie DRUG INTERACTIONS).

Controleer de bloeddruk (BP) tijdens het begin van de behandeling met NSAID’s en tijdens de gehele duur van de therapie.

Heartfalen en oedeem

De Coxib and traditional NSAID Trialists’ Collaboration meta-analyse van gerandomiseerde gecontroleerde trials toonde een ongeveer tweevoudige toename aan van ziekenhuisopname voor hartfalen bij COX-2 selectief behandelde patiënten en niet-selectief NSAID behandelde patiënten in vergelijking met placebo behandelde patiënten. In een Deense National Registry studie van patiënten met hartfalen, verhoogde NSAID gebruik het risico op MI, ziekenhuisopname voor hartfalen, en overlijden.

Bij sommige patiënten behandeld met NSAIDs zijn vochtretentie en oedeem waargenomen. Het gebruik van diclofenac kan de CV-effecten van verscheidene therapeutische middelen die worden gebruikt om deze medische aandoeningen te behandelen (bijv. diuretica, ACE-remmers of angiotensinereceptorblokkers) afzwakken (zie BIJWERKINGEN MET GENEESMIDDELEN).

Vermijd het gebruik van VOLTAREN bij patiënten met ernstig hartfalen, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verergering van het hartfalen. Als VOLTAREN wordt gebruikt bij patiënten met ernstig hartfalen, moet u de patiënten controleren op tekenen van verergering van het hartfalen.

Renale toxiciteit en hyperkaliëmie

Renale toxiciteit

Langdurige toediening van NSAID’s heeft geleid tot necrose van de nierpapillen en andere nierbeschadiging.

Toxiciteit van de nieren is ook waargenomen bij patiënten bij wie de renale prostaglandinen een compenserende rol spelen bij het in stand houden van de nierperfusie. Bij deze patiënten kan de toediening van een NSAID een dosisafhankelijke vermindering van de prostaglandinevorming veroorzaken en in tweede instantie een vermindering van de bloedstroom in de nieren, hetgeen tot openlijke decompensatie van de nieren kan leiden. Patiënten die het grootste risico lopen op deze reactie zijn patiënten met een verminderde nierfunctie, dehydratie, hypovolemie, hartfalen, leverdisfunctie, patiënten die diuretica en ACE-remmers of ARB’s gebruiken, en ouderen. Het staken van de NSAID-therapie wordt gewoonlijk gevolgd door herstel tot de toestand van voor de behandeling.

Er is geen informatie beschikbaar uit gecontroleerde klinische studies over het gebruik van VOLTAREN bij patiënten met een gevorderde nierziekte. De renale effecten van VOLTAREN kunnen de progressie van nierdisfunctie versnellen bij patiënten met reeds bestaande nierziekte.

Corrigeer de volumestatus bij gedehydrateerde of hypovolemische patiënten vóór het starten van VOLTAREN. Controleer de nierfunctie bij patiënten met nier- of leverfunctiestoornissen, hartfalen, dehydratie of hypovolemie tijdens het gebruik van VOLTAREN (zie BIJWERKINGEN MET GENEESMIDDELEN). Vermijd het gebruik van VOLTAREN bij patiënten met gevorderde nierziekte, tenzij verwacht wordt dat de voordelen opwegen tegen het risico van verslechtering van de nierfunctie. Indien VOLTAREN wordt gebruikt bij patiënten met een gevorderde nierziekte, dient u de patiënten te controleren op tekenen van verslechtering van de nierfunctie.

Hyperkaliëmie

Toename van de serumkaliumconcentratie, waaronder hyperkaliëmie, is gemeld bij gebruik van NSAID’s, zelfs bij sommige patiënten zonder nierfunctiestoornis. Bij patiënten met normale nierfunctie zijn deze effecten toegeschreven aan een hyporeninemisch-hypoaldosteronisme toestand.

Anafylactische reacties

Diclofenac is in verband gebracht met anafylactische reacties bij patiënten met en zonder bekende overgevoeligheid voor diclofenac en bij patiënten met aspirinegevoelige astma (zie CONTRA-INDICATIES, WAARSCHUWINGEN;Exacerbatie van Astma gerelateerd aan Aspirinegevoeligheid).

Exacerbatie van astma gerelateerd aan asperinegevoeligheid

Een subpopulatie van patiënten met astma kan asperinegevoelig astma hebben, waaronder chronische rhinosinusitis gecompliceerd door neuspoliepen; ernstige, mogelijk fatale bronchospasmen; en/of intolerantie voor aspirine en andere NSAID’s. Omdat kruisreactiviteit tussen aspirine en andere NSAID’s is gemeld bij dergelijke aspirinegevoelige patiënten, is VOLTAREN gecontra-indiceerd bij patiënten met deze vorm van aspirinegevoeligheid (zie CONTRA-INDICATIES). Wanneer VOLTAREN wordt gebruikt bij patiënten met reeds bestaande astma (zonder bekende overgevoeligheid voor aspirine), dient u de patiënten te controleren op veranderingen in de tekenen en symptomen van astma.

ernstige huidreacties

NSAID’s, waaronder diclofenac, kunnen ernstige bijwerkingen van de huid veroorzaken, zoals exfoliatieve dermatitis, Stevens-Johnson-syndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN), die dodelijk kunnen zijn. Deze ernstige voorvallen kunnen zich zonder waarschuwing voordoen. Informeer patiënten over de tekenen en symptomen van ernstige huidreacties en om het gebruik van VOLTAREN te staken bij het eerste optreden van huiduitslag of een ander teken van overgevoeligheid. VOLTAREN is gecontra-indiceerd bij patiënten met eerdere ernstige huidreacties op NSAID’s (zie CONTRA-INDICATIES).

Premature Closure Of Fetal Ductus Arteriosus

Diclofenac kan voortijdige sluiting van de foetale ductus arteriosus veroorzaken. Vermijd het gebruik van NSAID’s, waaronder VOLTAREN, bij zwangere vrouwen vanaf 30 weken zwangerschap (derde trimester) (zie VOORZORGSMAATREGELEN; Zwangerschap).

Hematologische toxiciteit

Anemie is voorgekomen bij patiënten die met NSAID’s werden behandeld. Dit kan het gevolg zijn van occult of grof bloedverlies, vochtretentie, of een onvolledig beschreven effect op de erytropoëse. Indien een met VOLTAREN behandelde patiënt tekenen of symptomen van anemie vertoont, moet de hemoglobine of hematocriet worden gecontroleerd.

NSAID’s, waaronder VOLTAREN, kunnen het risico op bloedingsincidenten verhogen. Co-morbide aandoeningen zoals stollingsstoornissen, gelijktijdig gebruik van warfarine, andere anticoagulantia, antiplateletmiddelen (bijv. aspirine), serotonineheropnameremmers (SSRI’s) en serotonine noradrenalineheropnameremmers (SNRI’s) kunnen dit risico verhogen. Controleer deze patiënten op tekenen van bloedingen (zie BIJACTIES MET GENEESMIDDELEN).