Algemeen (inclusief bewijs van werkzaamheid)
Een effectieve behandeling van coronaire hartziekte vereist een aantal verschillende doelen: het onder controle brengen van symptomatische angina pectoris, het verminderen van de ongewenste voorvallen die gepaard gaan met ischemie, en het bieden van vasculaire bescherming tegen het atherosclerotische proces. Hoewel er een aantal behandelingsmogelijkheden zijn om symptomatische angina onder controle te krijgen, waaronder medische therapie met bètablokkers, calciumkanaalblokkers en nitraten en coronaire revascularisatie, is er een aanzienlijk aantal patiënten dat baat kan hebben bij een ander therapeutisch werkingsmechanisme dan dat van de traditionele antianginaletherapie.
Ranolazine en ivabradine zijn nieuwere, niet-traditionele antianginalemedicijnen die worden gebruikt voor de behandeling van symptomatische angina in de setting van chronische, stabiele ischemische hartziekten. Ranolazine is in de VS en Europa goedgekeurd voor behandeling als eerstelijnstherapie en als add-on therapie naast de standaard medische therapie. Ivabradine is goedgekeurd voor gebruik in Europa, maar op dit moment nog niet in de VS.
Ranolazine
Ranolazine is een selectieve laat-natriumstroomremmer. Door de late natriumstroom tijdens ischemie te blokkeren, remt het middel de daaropvolgende calciumoverbelasting binnen de myocyt die normaal een kenmerk is van een ischemische cel. In onbehandelde ischemische cellen leidt calciumoverbelasting tot diastolische activering van contractiele eiwitten en daaropvolgende tonische contractie en verhoogd energieverbruik in een reeds energie-arme myocyt. Ranolazine verlaagt dus de diastolische spanning.
Ranolazine is in verschillende settings onderzocht bij patiënten met chronische, stabiele angina pectoris. Ranolazine monotherapie werd vergeleken met een placebo in de Monotherapy Assessment of Ranolazine in Stable Angina (MARISA) trial en verlengde de totale inspanningsduur, verlengde de tijd tot het begin van angina pectoris tijdens inspanning, en verlengde de inspanningsduur tot het begin van 1.0 mm ST-segment depressie vergeleken met een placebo.
In de Combination Assessment of Ranolazine in Stable (CARISA) trial werd ranolazine gebruikt als onderdeel van een multidrug regime om angina pectoris onder controle te krijgen en de inspanningscapaciteit te verbeteren bij patiënten met een stabiele ziekte. Patiënten werden behandeld met ranolazine of een placebo naast atenolol of een calciumkanaalblokker, en ranolazine werd geassocieerd met een langere inspanningstijd en langere perioden van inspanning tot het optreden van symptomen.
Deze veranderingen waren onafhankelijk van het rate-pressure product, consistent met het feit dat het geneesmiddel een ander werkingsmechanisme heeft dan eerdere middelen. In de Evaluation of Ranolazine in Chronic Angina (ERICA) studie werden patiënten behandeld met ranolazine of een placebo op een achtergrond van amlodipine behandeling (met of zonder langwerkende nitraten). De patiënten die met ranolazine werden behandeld hadden significant minder angina-episoden per week dan de patiënten die met placebo werden behandeld.
Ranolazine is ook onderzocht in de setting van non-ST segment myocardinfarct acuut coronair syndroom in de MERLIN-TIMI 36 trial, waarin patiënten werden gerandomiseerd naar ranolazine of een placebo voor secundaire preventie van ischemische gebeurtenissen. De primaire analyse van de studie toonde geen significant voordeel van ranolazine in de preventie van cardiovasculair overlijden, myocardinfarct of recidiverende ischemie, maar ranolazine had wel een significant gunstig effect op de vermindering van recidiverende ischemische events.
Ivabradine
Ivabradine is een nieuw antianginal geneesmiddel dat ook wordt gebruikt voor de behandeling van patiënten met stabiele coronaire hartziekte. Het is een I
f (“funny current”) remmer en werkt door verlaging van de hartfrequentie in een mechanisme dat verschilt van bètablokkers of calciumkanaalblokkers.
Bij patiënten met stabiele angina is ivabradine vergeleken met atenolol als anti-angineuze monotherapie in de International Trial on the Treatment of Angina with Ivabradine Versus Atenolol (INITIATIVE). In deze studie bleek ivabradine niet inferieur te zijn aan atenolol met betrekking tot de inspanningsduur, de tijd tot beperking van angina pectoris, en de tijd tot het begin van angina pectoris.
In de studie naar de werkzaamheid en veiligheid van ivabradine bovenop atenolol in stabiele angina pectoris (ASSOCIATE) werd combinatietherapie met ivabradine of een placebo toegevoegd aan atenolol in een vaste dosis van 50 mg per dag geassocieerd met een significante verbetering van de inspanningsduur, de tijd tot angina pectoris, en de ischemische drempel in vergelijking met atenolol alleen. Het is onduidelijk of een verhoging van de dosis atenolol een vergelijkbare verbetering van de inspanningsprestaties zou hebben opgeleverd, zoals werd waargenomen door ivabradine aan het schema toe te voegen.
De morbiditeit-sterfte-evaluatie van de If-remmer ivabradine bij patiënten met coronaire ziekte en linkerventrikel disfunctie (BEAUTIFUL) studie toonde aan dat ivabradine bij patiënten met stabiele coronaire ziekte, linkerventrikel disfunctie (EF <40%), en een hartslag van meer dan 70 spm, niet geassocieerd was met een afname van het primaire studie-eindpunt, een samenstelling van cardiovasculair overlijden, ziekenhuisopname voor acuut myocardinfarct, of nieuw optredend of verergerend hartfalen in vergelijking met een placebo, maar het was geassocieerd met een afname van myocardinfarct- en coronaire revascularisatiegebeurtenissen.
Verschillen tussen geneesmiddelen binnen de klasse
Traditionele antianginale middelen zijn effectief door de balans tussen myocardiale zuurstoftoevoer en -vraag te optimaliseren. Aangezien myocardiale zuurstofonttrekking maximaal is in rust, is het enige mechanisme om de balans tussen zuurstofvraag en -aanbod te verbeteren het verminderen van de determinanten van de myocardiale zuurstofvraag.
Dit kan worden bereikt door verschillende mechanismen, waaronder verlaging van de hartfrequentie, verlaging van de afterload of bloeddruk, verlaging van de myocardiale contractiliteit, of verlaging van de preload. Bètablokkers verlagen de hartfrequentie, verminderen de contractiliteit en hebben enige werkzaamheid bij het verlagen van de bloeddruk.
Nitraten verlagen de voorspanning en verbeteren de coronaire arteriële vasodilatatie, maar hebben geen effect op de hartfrequentie of de myocardiale contractiliteit. Dihydropyridine calciumkanaalblokkers verlagen de bloeddruk en verbeteren de coronaire arteriële vasodilatatie, maar kunnen de contractiliteit en de hartfrequentie verhogen als gevolg van activering van sympathische reflexen. Niet-dondihydropyridine calciumkanaalblokkers verlagen de hartfrequentie en bloeddruk, en verbeteren de coronaire arteriële vasodilatatie, en, in mindere mate, verlagen de myocardiale contractiliteit.
Ranolazine lijkt te werken door verbetering van de regionale doorbloeding in gebieden van myocardiale ischemie, een ander werkingsmechanisme vergeleken met de traditionele antianginals, en het oefent weinig effect uit op de hartfrequentie en bloeddruk.
Ivabradine werkt door verlaging van de hartfrequentie door zijn werking op If en heeft geen effect op de bloeddruk of contractiliteit.
Toediening
Ranolazine is beschikbaar als een orale tablet met verlengde afgifte. De halfwaardetijd van de tablet is ongeveer 7 uur. Het middel wordt meestal gestart met een dosis van 500 mg tweemaal daags en kan worden getitreerd tot 1000 mg tweemaal daags.
Ivabradine wordt oraal toegediend in een dosis van 5 of 7,5 mg tweemaal daags, afhankelijk van de verlaging van de hartfrequentie.
Farmacologische werking
Ranolazine werkt via een ander mechanisme dan traditionele antianginals. In plaats van in te werken op de verhouding tussen vraag en aanbod van zuurstof, het werkingsmechanisme van bètablokkers, calciumkanaalblokkers en nitraten, is ranolazine een selectieve laat-natriumstroomremmer.
Door de laat-natriumstroom tijdens ischemie te blokkeren, remt het middel de calciumoverbelasting binnen de myocyt die normaal gesproken een kenmerk is van een ischemische cel. In onbehandelde ischemische cellen leidt calciumoverbelasting tot diastolische activatie van contractiele eiwitten en daaropvolgende tonische contractie en verhoogd energieverbruik in een reeds energie-arme myocyt. Daarom verlaagt ranolazine de diastolische spanning tijdens ischemie.
Ivabradine werkt op de If (of de zogenaamde “funny current”), die in hoge mate tot expressie komt in het weefsel van de sinoatriale knoop. If is een gemengde Na+-K+ inwaartse stroom die wordt geactiveerd door hyperpolarisatie en gemoduleerd door het autonome zenuwstelsel. Het reguleert de pacemakeractiviteit in de sinoatriale knoop. Ivabradine remt If op een dosisafhankelijke manier, waardoor bij hogere doses een grotere verlaging van de hartfrequentie optreedt.
Indicaties en contra-indicaties
Ranolazine is in 2006 door de Amerikaanse Food and Drug Administration goedgekeurd voor de behandeling van chronische, stabiele angina. Het is goedgekeurd voor gebruik als primaire therapie of als combinatietherapie naast traditionele middelen, zoals bètablokkers, calciumkanaalblokkers en/of nitraten.
Gezien het ontbreken van een duidelijk mortaliteitsvoordeel in de MERLIN-TIMI 36 studie, dient ranolazine niet te worden gebruikt als routinematige behandeling van patiënten na een non-ST segment myocardinfarct. Aangezien ranolazine geen groot effect heeft op de hartfrequentie of bloeddruk, kan het veilig worden gebruikt in klinische scenario’s waar een lage hartfrequentie of bloeddruk het gebruik van andere anti-angineuze middelen beperkt.
Ranolazine is gecontra-indiceerd bij patiënten met cirrose en bij patiënten die sterke remmers (ketoconazol, claritromycine, enz.) of inducers (rifampine, fenytoïne, enz.) van CYP3A.
Ivabradine is geïndiceerd voor de behandeling van chronische, stabiele angina bij patiënten in sinusritme die geen bètablokkers kunnen innemen of bij patiënten met chronische, stabiele angina die onvoldoende controle hebben over de hartfrequentie (>60 slagen/min) terwijl ze bètablokkers innemen. Ivabradine werd in 2005 goedgekeurd voor gebruik in Europa, maar is nog niet goedgekeurd in de Verenigde Staten. Ivabradine is ook effectief gebruikt voor de off-label behandeling van ongepaste sinustachycardie.
Ivabradine is gecontra-indiceerd bij patiënten met het sick sinus syndrome en bij patiënten die remmers van CYP3A4 innemen.
Bijwerkingen
Ranolazine wordt over het algemeen goed verdragen. De meest voorkomende bijwerkingen zijn duizeligheid, hoofdpijn, constipatie en misselijkheid. Ranolazine veroorzaakt een zeer geringe dosisgerelateerde verlenging van het QTc-interval. In de grootste klinische studie met ranolazine, MERLIN-TIMI 36, was er geen verhoogd risico op proaritmie of plotseling overlijden ondanks geringe QTc-verlenging.
Ivabradine wordt iets vaker dan bij bètablokkers geassocieerd met significante bradycardie of hartblok. Bij ongeveer 15% van de patiënten treden ook “lichtverschijnselen” of “fosfenen” op, die door de patiënten meestal worden omschreven als sensaties van verhoogde helderheid in volledig onderhouden gezichtsvelden. Deze sensaties worden gemedieerd door blokkade van de Ih-stroom in het netvlies, die vergelijkbaar is met die in het hart. Deze sensaties zijn vaak mild en volledig omkeerbaar. Slechts bij een klein deel van de patiënten moet het geneesmiddel worden gestaakt.
Alternatieve benaderingen
Er zijn andere antianginale geneesmiddelen die zijn gebruikt voor de behandeling van refractaire symptomen bij patiënten die geen geschikte kandidaten zijn voor revascularisatie of verdere titratie van medische therapie.
Trimetazidine, een remmer van de vetzuuroxidatie, verhoogt de cardiale metabolische efficiëntie door het cardiale metabolisme te verschuiven naar een verhoogd gebruik van glucose, dat zuurstofefficiënter is. Trimetazidine is onderzocht in het TRIMPOL II-onderzoek, waarin trimetazidine werd geëvalueerd in vergelijking met placebo bij 426 patiënten met stabiele angina pectoris die op de achtergrond werden behandeld metoprolol.
Na 12 weken resulteerde de behandeling met trimetazidine in verbeteringen in de totale werkbelasting, het aantal angina-episoden per week, en de tijd tot ST-segmentdepressie tijdens inspanning. Trimetazidine is niet onderzocht in grote klinische fase III-onderzoeken. Het geneesmiddel is in Europa verkrijgbaar voor refractaire angina die aanhoudt na eerstelijnstherapieën. Het is niet verkrijgbaar in de Verenigde Staten.
Nicorandil is een in Europa verkrijgbare kaliumkanaalactivator die een arteriële en veneuze dilatator is waarvan is aangetoond dat hij de coronaire doorbloeding verbetert. Er wordt ook verondersteld dat het ischemische preconditionering nabootst. Nicorandil is geëvalueerd in het IONA-onderzoek onder 5.126 patiënten met chronische angina.
Na toevoeging van nicorandil aan de achtergrondtherapie van bètablokkers, calciumkanaalblokkers en ACE-remmers, bleek het samengestelde eindpunt van coronaire dood, niet-fataal myocardinfarct of ongeplande ziekenhuisopname significant te verminderen met 17% in vergelijking met placebo. Er is weinig bekend over het nut van nicorandil bij de behandeling van symptomen van chronische stabiele angina pectoris. Nicorandil is niet verkrijgbaar in de Verenigde Staten.
Fasudil is een rho-kinaseremmer en vasodilatator die klinisch is gebruikt in andere settings dan voor de behandeling van angina pectoris (cerebraal vasospasme, cognitieve achteruitgang, en pulmonale hypertensie). Het is onderzocht in een klein, placebogecontroleerd onderzoek met minder dan 100 patiënten en bleek de tijd tot ST-segmentdepressie te verbeteren in vergelijking met placebo. Het had echter weinig effect op de tijd tot angina pectoris of de frequentie van angina pectoris. Fasudil is niet beschikbaar voor wijdverbreid klinisch gebruik.
What’s the Evidence/References
Chaitman, BR, Skettino, SL, Parker, JO. “Anti-ischemische effecten en lange-termijn overleving tijdens ranolazine monotherapie bij patiënten met chronische ernstige angina pectoris”. J Am Coll Cardiol. vol. 43. 2004. pp. 1375-1382.
Chaitman, BR, Pepine, CJ, Parker, JO. “Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial”. JAMA. vol. 291. 2004. pp. 309-316.
Stone, PH, Gratsianksy, NA, Blokhin, A. “Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: De ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 48. 2006. pp. 566-575. (De MARISA-, CARISA- en ERICA-studies leveren de klinische basis voor het gebruik van ranolazine als een anti-angineuze therapie bij patiënten met chronische, stabiele angina.)
Morrow, DA, Scirica, BM, Karwatowska-Prokopczuk, E. “Effects of ranolazine on recurrent cardiovascular events in patients with non-ST elevation acute coronary syndromes: the MERLIN-TIMI 36 randomized trial”. JAMA. vol. 297. 2007. pp. 1775-1783. (De MERLIN-TIMI 36 is de grootste gerandomiseerde studie naar de evaluatie van ranolazine. Het onderzocht patiënten na non-ST segment myocardinfarct en vond geen algemeen voordeel op het primaire eindpunt.)
Tardif, JC, Ford, I, Tendera, M. “Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina”. Eur Heart J. vol. 26. 2005. pp. 2529-2536.
Tardif, JC, Ponikowski, P, Kahan, T. “Doeltreffendheid van de If-stroomremmer ivabradine bij patiënten met chronische stabiele angina die met bètablokkers worden behandeld: een 4 maanden durend gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek”. Eur Heart J. vol. 30. 2009. pp. 540-548. (De INITIATIVE- en ASSOCIATE-onderzoeken zijn de twee gerandomiseerde onderzoeken die de klinische basis vormen voor het gebruik van ivabradine bij chronische, stabiele angina pectoris.)
Fox, K, Ford, I, Steg, PG. “Ivabradine voor patiënten met stabiele coronaire hartziekte en linkerventrikel systolische disfunctie (BEAUTIFUL): een gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek”. Lancet. vol. 372. 2008. pp. 807-816. (Het BEAUTIFUL-onderzoek evalueerde ivabradine op zijn potentiële anti-ischemische eigenschappen en toonde geen voordeel aan bij het voorkomen van een samenstelling van cardiovasculair overlijden, ziekenhuisopname voor acuut myocardinfarct, of nieuw beginnend of verergerend hartfalen.)
Szwed, H, Sadowski, Z, Elikowski, W. “Combinatiebehandeling bij stabiele inspanningsangina met trimetazidine en metoprolol: resultaten van een gerandomiseerd, dubbelblind, multicentrisch onderzoek (TRIMPOL II)”. Eur Heart J. vol. 22. 2001. pp. 2267-2274. (De Trimpol II-studie is de beste klinische informatie die het gebruik van trimetazidine bij stabiele angina pectoris ondersteunt.)
“Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial”. Lancet. vol. 359. 2002. pp. 1269-1275. (De IONA was een groot gerandomiseerd onderzoek en biedt het beste bewijs ter ondersteuning van nicorandil voor de behandeling van stabiele angina.)
Vicari, RM, Chaitman, B, Keefe, D. “Efficacy and safety of fasudil in patients with stable angina: a double-blind, placebo-controlled phase 2 trial”. J Am Coll Cardiol. vol. 46. 2005. pp. 1803-1811. (Deze klinische studie van fase 2 levert het beste klinische bewijs ter ondersteuning van het gebruik van fasudil bij de behandeling van stabiele angina pectoris.)