Door Cynthia L. Kryder, MS, CCC-Sp
Posted: Oktober 2017
Voor patiënten die zich presenteren met inoperabele, lokaal gevorderde longkanker, blijft op foton gebaseerde chemoradiatie de standaard van zorg. Ondanks geavanceerde bestralingstechnieken, zoals multi-leaf collimators, intensiteit gemoduleerde radiotherapie (IMRT), en imageguided radiotherapie (IGRT), blijven bestralingsoncologen zoeken naar manieren om het ALARA-principe uit te breiden, dat wil zeggen, de wens om tumoricidale stralingsdoses af te leveren aan beoogde doelen en tegelijkertijd de stralingsdoses aan aangrenzende gezonde weefsels tot een minimum te beperken. Dit heeft stralingsoncologen ertoe gebracht het potentieel van protonbundelbestralingstherapie te onderzoeken. Bij patiënten met niet-kleincellige longkanker (NSCLC) kan protonenbundeltherapie een veilige dosisescalatie mogelijk maken waarbij borstorganen die risico lopen worden gespaard en tegelijkertijd een adequate doeldekking wordt gehandhaafd. Op die manier kan de nevenschade van standaard radicale thoraxradiotherapie theoretisch worden beperkt.
Fotonen Versus Protonen
Hoewel de therapeutische index van moderne, zeer conforme fotonenradiotherapie is toegenomen, maken de fysica van fotonen het onmogelijk om de uitgangsdosis stroomafwaarts van het doel te vermijden, wat een fysische beperking van de fotonenbundel is. Ter vergelijking: protonen verplaatsen zich snel door weefsel en stoppen abrupt wanneer zij weefsels op een zeer specifieke diepte bereiken. In tegenstelling tot fotonen, die hun stralingsdosis afgeven dicht bij hun ingang in het lichaam, geven protonen het grootste deel van hun energie af aan het eind van hun traject, in een verschijnsel dat bekend staat als de Bragg-piek, het punt waarop het grootste deel van de energie wordt afgezet. Vóór de Bragg-piek bedraagt de afgezette dosis ongeveer 30% van de maximale dosis van de Bragg-piek. Daarna daalt de afgezette dosis tot praktisch nul, wat een bijna onbestaande uitgangsdosis oplevert. De integrale dosis bij protontherapie is ongeveer 60% lager dan bij elke andere fotonenbundeltechniek.1 De protontherapie bestraalt dus tumoren en gebieden in de onmiddellijke nabijheid, waardoor de integrale stralingsdosis voor normale weefsels wordt verlaagd en bijkomende schade theoretisch wordt vermeden.
Ondanks deze potentiële voordelen is een fundamenteel probleem bij protonen de mogelijkheid om het proton bij de tumor te stoppen. Wanneer een externe stralenbundel door het lichaam naar zijn doel gaat, passeert hij weefsels van verschillende dichtheid. Protonenbundeltherapie is veel gevoeliger voor weefseldichtheid dan fotonentherapie. Ook worden op grotere diepte de laterale marges van de protonbundel minder scherp door de aanzienlijke verstrooiing.2 Elke verandering in de samenstelling van het weefsel, zoals beweging van het orgaan, uitzetting van de longen of verandering in de positie van het bot van de ene behandeling tot de volgende, kan van invloed zijn op de doeldekking en de dosis voor de omliggende structuren. Om rekening te houden met de heterogeniteit van het weefsel en om de kans op onderdosering van de tumor te verkleinen, voegen oncologen vaak een onzekerheidsmarge toe, wat betekent dat de bundel zodanig wordt ontworpen dat hij het doel voorbijschiet om een goede dekking te garanderen.3 Dit kan echter het weefsel sparende voordeel van protonenbundeltherapie tenietdoen en/of de therapeutische effecten ervan afzwakken.
Een ander verschil tussen fotonenbundeltherapie en protonenbundeltherapie is de kostprijs. Protonenbundeltherapie is een dure technologie. Met inbegrip van een cyclotron, portalen met meerdere verdiepingen en verschillende behandelingsruimten, liggen de gemiddelde kosten van een protonenfaciliteit tussen 140 en 200 miljoen dollar.
Bepaling van het klinisch voordeel van protonenbundeltherapie
Gezien de lagere integrale dosis en de steilere dosisgradiënt is protonentherapie een aantrekkelijke therapeutische optie. De dosimetrische voordelen alleen zullen echter niet voldoende zijn om betalers en patiënten ervan te overtuigen deze dure technologie toe te passen. Protonenbundeltherapie moet een meetbaar klinisch voordeel aantonen in vergelijking met standaard fotonentherapie.
Clinische studies zijn aan de gang om precies dat te doen. Zhongxing Liao, MD, van de afdeling Radiation Oncology van het MD Anderson Cancer Center van de Universiteit van Texas, is de hoofdonderzoeker van een multicenter, prospectieve, gerandomiseerde fase III-studie die de algehele overleving zal vergelijken na foton- versus protonchemoradiotherapie bij patiënten met niet-resectabele plaatselijk gevorderde NSCLC.4 Deze gerandomiseerde studie zal de overall survival (OS) vergelijken bij patiënten met stadium II-IIIB NSCLC na beeldgeleide, bewegingsgestuurde fotonenradiotherapie (Arm 1) of na beeldgeleide, bewegingsgestuurde protonenradiotherapie (Arm 2), beide gegeven met gelijktijdige chemotherapie op basis van platina. Naar verwachting zullen in totaal 560 patiënten worden geïncludeerd. Het primaire eindpunt is OS; secundaire eindpunten zijn 2-jaars progressievrije overleving, bijwerkingen, levenskwaliteit, kosteneffectiviteit en veranderingen in longfunctie.
Een tweede lopende studie tracht te bepalen of de stralingsdosis voor de tumor, maar niet voor het omliggende gezonde weefsel, kan worden verhoogd door IMRT of intensiteitgemoduleerde protonbundeltherapie (IMPT) te gebruiken.5 In fase I van de studie zullen de onderzoekers de maximaal getolereerde dosis (MTD) van IMPT en IMRT vaststellen. In fase II zullen de onderzoekers de doeltreffendheid van IMPT en IMRT vergelijken wanneer beide behandelingen gecombineerd worden met standaard chemotherapie. De primaire uitkomstmaat is MTD; de secundaire uitkomstmaat is progressievrije overleving.
Toekomstige vooruitzichten
Het vermogen van protonenbundeltherapie om tumoren nauwkeurig aan te pakken en onderliggende weefsels te sparen van bestraling bij patiënten met een verscheidenheid aan kankers is reeds aangetoond. Of en hoe protonenbundeltherapie precies past in de behandeling van patiënten met longkanker moet nog worden bepaald. Het benutten van de kracht van protonenbundeltherapie bij de behandeling van NSCLC kan een uitdaging zijn, aangezien protonen moeten worden toegediend aan de longen, die doelwitten in beweging zijn die omgeven zijn door weefsels van verschillende dichtheid. Toekomstige studies zullen niet alleen de bijwerkingen en de resultaten moeten beoordelen, maar ook gegevens moeten opleveren ter ondersteuning van de ontwikkeling van dosisalgoritmen en technieken voor bewegingsbeheer.
Gezien de kapitaalinvestering en de bedrijfskosten die aan protonenbundeltherapie zijn verbonden, is het noodzakelijk de economische voor- en nadelen van deze nieuwe technologie te onderzoeken. Duidelijke gegevens over de kosteneffectiviteit op basis van verschillende klinische en behandelingsscenario’s zullen aanbieders, betalers en patiënten in staat stellen weloverwogen beslissingen over de behandeling te nemen. ✦
Expert Comment
Het foton- versus proton-conundrum gaat door in het laatste deel van 2017, en het moet nu evolueren in de context van veelbelovende nieuwe gegevens met immuunbevorderende geneesmiddelen zoals checkpointremmers. Persoonlijk acht ik het onwaarschijnlijk dat verdere dosisescalatie in het doelgebied zal leiden tot significante voordelen op het gebied van lokale controle en algehele overleving vanuit een radiobiologisch perspectief, ondanks potentiële voordelen bij dosisdepositie door protontherapie, dus zijn nieuwere richtingen nodig. Is vanuit kostenoogpunt een uitgave van 140-200 miljoen voor protonen de manier om ons naar het beloofde land te brengen? Of zullen moleculaire en immunologische ontdekkingen de beste weg naar succes bieden? Misschien zal straling, hetzij door middel van protonen of fotonen, eerder de lucifer dan de vlam zijn voor immuunbevorderende geneesmiddelen; daarom is dosisescalatie misschien minder belangrijk. Voortbouwend op het thema van potentiële klinische voordelen tussen foton of proton intensiteit gemoduleerde therapie, is de vraag of minder integrale dosis verstrooiing in normaal weefsel met het gebruik van protonen zal resulteren in minder chronische immunosuppressie en dus checkpoint remming zal versterken ten opzichte van foton bestraling. Dit is een geweldige gelegenheid om de veranderingen in de verhouding lymfocyten:neutrofielen tijdens en na de behandeling te bestuderen. De lat ligt hoog met de verwachte resultaten van de PACIFIC-studie in lokaal gevorderde NSCLC, en wij moeten mee springen. -David Raben, MD
1. Mitin T, Zietman A. Beloften en valkuilen van de behandeling met zware deeltjes. J Clin Oncol. 2014;32:2855-2863.
2. Goitein M. Magische protonen? Int J Oncol Biol Phys. 2008;70:654-656.
3. Paganetti H. Bereikonzekerheden in protonentherapie en de rol van Monte Carlo simulaties. Phys Med Biol. 2012;57:R99-R117.
4. ClinicalTrials.gov . Vergelijking van fotonentherapie met protonentherapie voor de behandeling van patiënten met longkanker. Laatst bijgewerkt op 10 juni 2016. https:// clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01993810. Accessed July 24, 2017.
5. ClinicalTrials.gov . Intensiteitgemoduleerde scanbundelprotonentherapie (IMPT) met gelijktijdige geïntegreerde boost (SIB). Laatst bijgewerkt op 22 juli 2016. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01629498. Geraadpleegd op 24 juli 2017.