Overeenkomsten en verschillen in het klinische fenotype van hemofilie A en B
De talrijke bloedingen die personen met ernstige hemofilie ervaren, kunnen leiden tot langdurige invaliditeit. Terugkerende gewrichtsbloedingen kunnen leiden tot ernstige artropathie, spieratrofie, pseudo-tumoren, en leiden tot chronische pijn en verminderde mobiliteit die vaak chirurgie en artroplastie vereist om de gewrichtsfunctie te verbeteren. HA en HB vertonen vergelijkbare klinische kenmerken; verschillende studies hebben echter melding gemaakt van mogelijke verschillen in bloedingsfrequentie en factorverbruik,14 klinische scores,15 en de noodzaak van orthopedische chirurgie.16,17
De mogelijk verschillende klinische evolutie van HB werd voor het eerst geopperd in 1959 door Quick18 en was gebaseerd op 24 HB-gevallen die hij persoonlijk had bestudeerd. Hij stelde vast dat HB, zelfs in de meest ernstige vorm, minder invaliderend en invaliderend kan zijn dan HA, en dat dit verschil vooral uitgesproken was na de adolescentie. Men moet echter in gedachten houden dat historisch, in sommige studies, ernstige HB werd gedefinieerd met een FIX <2% dat zou kunnen bijdragen tot een minder ernstige bloedingsneiging in vergelijking met HA, gewoonlijk gedefinieerd met een FVIII <1%. Veertig jaar na Quick werd in Schotland echter een retrospectieve studie uitgevoerd door Ludlam et al. waarin demografische kenmerken, ziekenhuisopnames en doodsoorzaken van patiënten met hemofilie werden gerapporteerd.19 Zij bestudeerden retrospectief 282 patiënten met hemofilie in de periode tussen 1980 en 1994 die overwegend werden behandeld met on-demand therapie. De auteurs vonden een lager percentage ziekenhuisopnames voor patiënten met HB op alle niveaus van ernst, wat suggereert dat deze personen een milder bloedingsfenotype hebben in vergelijking met HA-patiënten.
Resultaten die hiermee overeenkwamen, werden enkele jaren later in de VS verkregen in een dwarsdoorsnede-onderzoek dat tussen mei 1998 en mei 2002 werd uitgevoerd.20 De verzamelde gegevens van 4.343 mannen met hemofilie in de leeftijd van 2-19 jaar omvatten leeftijd, bloedingfrequentie, familiegeschiedenis, verzekeringsstatus, orthopedische ingrepen, profylaxegebruik, leeftijd bij diagnose en eerste bezoek aan het hemofiliebehandelingscentrum (HTC), bezoekfrequentie, hemofilietype, remmerstatus, ras/etniciteit, body mass index. De auteurs benadrukten het feit dat personen met HB consequent minder bloedingen rapporteerden, ongeacht leeftijd of ernst van de aandoening. Interessant is dat bij personen met matige factordeficiëntie, degenen die HA hadden een grotere mate van beperking van de bewegingsuitslag hadden in vergelijking met personen met HB.
Een enquête die in 2006 werd gehouden met als doel het gebruik van profylaxe te beschrijven bij patiënten van alle leeftijden en ernst met HA of HB in Canada, liet ook enkele verschillen zien tussen de behandeling met HA en HB.21 Gegevens over 2.663 personen (2.161 hemofilie A, 502 hemofilie B), werden geretourneerd door 22 Canadese HTC, in totaal 98% van de Canadese hemofiliepopulatie. Bij het vergelijken van het gebruik van profylaxe, meldden de auteurs dat 32% van de patiënten met ernstige HB profylaxe kregen, vergeleken met 69% van de patiënten met ernstige HA. Het is echter niet duidelijk of dit verschil het resultaat is van een reëel of waargenomen verschil in het klinische fenotype of gewoon de traditionele therapeutische benadering van HB-patiënten weerspiegelt.
Een latere studie meldde echter soortgelijke resultaten. In een project gericht op het construeren van een samengestelde score (Hemophilia Severity Score, HSS) om de ernst van de ziekte te beoordelen, evalueerden Schulman et al. 100 patiënten met HA (n=67) en HB (n=33).15 Dit was bedoeld als een uitgebreide meting van de klinische ernst van de ziekte en hield rekening met het aantal gewrichtsbloedingen per jaar, de orthopedische gewrichtsscore, en het jaarlijkse verbruik van FVIII. Interessant was dat de HSS hoger was voor ernstige HA dan voor ernstige HB (mediaan=0,29; IQR=0,23-0,45) (P= 0,031). Dit resultaat werd niet herhaald in een daaropvolgende externe validatie van de score in een kleinere, single-center studie in Italië. In dit geval werden 65 opeenvolgende hemofiliepatiënten (57 met HA, 8 met HB) geïncludeerd, en er werden geen verschillen in HSS-score gevonden tussen HA en HB (mediaan=0,87 voor ernstige HA versus 0,91 bij ernstige HB-patiënten).22
Een extra studie die indirect een mogelijk verschil in het klinische fenotype van ernstige HA ten opzichte van HB aantoonde, werd een paar jaar later gepubliceerd. Deze single-center, case-control studie werd uitgevoerd in Italië om de rol van genotype en endogeen trombine potentieel (ETP) te evalueren als mogelijke voorspellers van het klinische fenotype van patiënten met ernstige hemofilie.3 De auteurs evalueerden patiënten met een extreem milde bloedingsneiging (n=22) in vergelijking met patiënten met een typische bloedingsneiging (n=50). In deze studie was de kans op het hebben van een mildere vorm van de ziekte vijf keer hoger bij HB-patiënten in vergelijking met personen met ernstige HA.3
Meer recent werd een Canadees single-institute retrospectief onderzoek gepubliceerd waarin mogelijke verschillen tussen de bloedingsfrequentie en het gebruik van factorconcentraat bij volwassen patiënten met ernstige en matige HA en HB werden geëvalueerd.14 Achtenzestig HA-patiënten (58 ernstig, 10 matig) en 20 patiënten met HB (15 ernstig, 5 matig) werden onderzocht tussen 2001 en 2003. Hoewel er geen significant verschil in factorgebruik werd waargenomen tussen de twee groepen, ondergingen 10 van de 68 (14,7%) HA-patiënten chirurgische ingrepen om complicaties aan het bewegingsapparaat te verhelpen, vergeleken met slechts 1 van de 21 (4,7%) in de HB-patiëntengroep. De bloedingsincidenten kwamen ook vaker voor in de HA-groep. In totaal werden 2.800 bloedingen gemeld in de ernstige HA-groep (gemiddeld 16/patiënt/jaar), terwijl 502 bloedingen werden gemeld bij de ernstige HB-patiënten (gemiddeld 11/patiënt/jaar). Het verschil in het gemiddelde aantal bloedingen per jaar was nog groter bij patiënten met matige factordeficiëntie: 4,6 voor HA (n=10) en 1,06 voor HB (n=5) patiënten.
Een paar jaar later echter liet een onderzoek bij pediatrische HA- en HB-patiënten ogenschijnlijk contrasterende resultaten zien;23 in het algemeen toonde dit onderzoek een vergelijkbare ernst van het bloedingsfenotype tijdens het beginstadium van de ziekte bij ernstige en bij matige hemofilie A en B.
Het cohort van patiënten in deze analyse bestond uit opeenvolgende ernstige en matige HA- en HB-patiënten uit de PedNetHaemophilia Registry-studie en patiënten met ernstige HA uit de RODIN-studie. In totaal werden 582 patiënten met ernstige HA en 76 met ernstige HB geïncludeerd en er was geen verschil in leeftijd bij eerste blootstelling aan stollingsfactor (0,81 vs. 0,88 jaar; P=0,20), leeftijd bij eerste bloeding (0,82 vs. 0,88 jaar; P=0,36), of leeftijd bij eerste gezamenlijke bloeding (1,18 vs. 1,20 jaar; P=0,59).23 Men moet echter in gedachten houden dat deze studie substantieel verschilde van de andere met betrekking tot: a) leeftijd (pediatrische populatie vs. volwassenen); b) uitgebreid gebruik van profylaxe (de auteurs meldden een uniforme intentie tot behandeling met continue profylaxe bij 90% van de patiënten geboren tussen 1 januari 2000 en 1 januari 2010); c) type geëvalueerde uitkomsten (bloedingskenmerken tijdens het beginstadium van de ziekte vergeleken met bloedingsfenotype op latere leeftijd en musculoskeletale complicaties). Het is interessant te bedenken dat er voor alle parameters in deze studie een niet-significante trend was naar een vroegere leeftijd bij het optreden van bloedingen bij HA- dan bij HB-patiënten.
Een robuuste ondersteuning voor de verschillende frequenties van bloedingen bij de twee komt van twee recente onderzoeken waarbij patiënten met HA en HB, allen op verzoek behandeld, werden gerekruteerd voor fase III-studies met recombinante langwerkende producten.24,25 Deze studies toonden duidelijk aan dat, bij inschrijving, de geannualiseerde bloedingspercentages in het jaar vóór toetreding tot de studies significant groter waren bij HA-patiënten.
Een belangrijke bijdrage aan het begrijpen van de mogelijk verschillende evolutie van de hemofiele artropathie bij HA en HB werd geleverd door Melchiorre et al. in 2016.26 In deze studie, met voornamelijk volwassen patiënten, toonden de auteurs aan dat de echografische score significant slechter was bij HA wanneer gematcht werd voor leeftijd en frequentie van hemarthrose. Evenzo was de klinische score van de World Federation of Hemophilia in de HB-groep lager , wat wijst op een minder ernstige artropathie dan bij HA-patiënten met een vergelijkbaar totaal aantal hemartrose. Bovendien toonde de analyse van circulerend osteoprotegerine (dat een beschermende rol speelt voor het subchondrale bot) en receptor activator van nucleaire factor-kB en RANK-ligand (betrokken bij de activering van osteoclasten en bot-erosies) een gunstiger profiel bij HB-patiënten. Consistente resultaten werden verkregen met de histologische analyse van synoviaal weefsel dat bij deze patiënten was afgenomen. Tezamen bevestigden deze gegevens een minder ernstige evolutie van de artropathie bij HB-patiënten en verbreedden ze ons begrip van de pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan de verschillende snelheid van gewrichtsverslechtering en ernst van de ziekte.
Data gepubliceerd in 2018 door Mancuso et al.,27 die een studie rapporteerden gericht op de ontwikkeling en validatie van criteria om klinisch ernstige hemofilie (CSH) te definiëren, toonden opnieuw aan dat FIX-deficiëntie geassocieerd is met een milder klinisch fenotype bij vergelijking van patiënten met dezelfde residuele factoractiviteit. In deze studie evalueerden de auteurs het vermogen van residueel circulerend FVIII/FIX gemeten bij diagnose met behulp van een één-fase stollingstest om een onderscheid te maken tussen een ernstig klinisch fenotype (a priori gedefinieerd als een CSH score >3). Belangrijk is dat de resultaten een sensitiviteit van 0,87 lieten zien voor FVIII maar slechts 0,68 (95%CI: 0,43-0,87) voor FIX, rekening houdend met een cut-off van 1 IU/dL. In deze studie hadden 65,5% (156 van 238) van de ernstige HA-patiënten en 41,2% (13 van 31) van de ernstige HB-patiënten een CSH-score >3. Het hogere percentage patiënten met HA met een ernstscore >3 suggereert ook in dit cohort van patiënten het mogelijk mildere fenotype bij patiënten met HB. Onder patiënten met ernstige ziekte was de kans op het hebben van een klinisch ernstiger vorm van bloedingsverschijnselen bij HA 2,63 (95%CI: 1,23, 5,64). Deze resultaten zijn onlangs ook bevestigd in een studie bij HA- en HB-patiënten met milde ziekte.28