PMC

Ontwikkeling van Concerta OROS-MPH

Een effectieve eenmaal daagse stimulantiaformule moet medicatie toedienen in een patroon dat optimale klinische effecten geeft die kort na toediening beginnen en voor de gewenste duur worden gehandhaafd. Om dit patroon te vinden, werd een “nip-studie “1 uitgevoerd bij 36 kinderen met ADHD die al effectief werden behandeld met MPH-regimes met onmiddellijke afgifte. Deze kinderen bezochten een laboratoriumschool (het analoge klaslokaal) op verschillende zaterdagen, waar zij gedurende de dag om de 30 minuten ofwel actieve medicatie ofwel placebo kregen toegediend in verschillende patronen. Ze werden ook meerdere malen per dag geëvalueerd met behulp van de Swanson, Kotkin, Agler, M-Flynn, and Pelham (SKAMP) beoordelingsschaal,2 die was ontwikkeld om niet de ADHD symptomen (onoplettendheid, overactiviteit, impulsiviteit, etc.) maar de klassieke gedragsuitingen van ADHD in de klas te meten (bijv. op gang komen, bij de les blijven, interactie met medeleerlingen, netjes werken, blijven zitten, of stil blijven). Academische productiviteit werd objectief gemeten door middel van een 10-minuten durende schriftelijke wiskundetoets met problemen van passende moeilijkheidsgraad voor het kind – zowel het aantal problemen dat werd geprobeerd als het aantal correct uitgewerkte problemen werd bijgehouden.

De bekende farmacokinetische profielen toonden aan dat tweemaal daagse toediening van MPH met onmiddellijke afgifte (IR) een zeer variabel patroon van plasma MPH-concentratie opleverde (Figuur 1A: linkerzijde, Ritalin bid), wat geassocieerd was met een overeenkomstige variabiliteit in SKAMP-scores (Figuur 1B: rechterzijde, Ritalin bid). Dosering van IR-MPH als een initiële bolus om 7:30 uur gevolgd door een kleine maar constante dosis elke 30 minuten van 8:30 uur tot 15:00 uur (met doses afhankelijk van de gebruikelijke IR-MPH dosis van het kind) produceerde een vlak plasma profiel (zero-order drug delivery; Figuur 1A: links, vlak) en SKAMP scores die volledige werkzaamheid toonden in de ochtend in vergelijking met het standaard medicijn regime van het kind. Echter, verrassend, ongeveer 40% van het effect ging later op de dag verloren (Figuur 1B: rechterzijde, Flat). Tenslotte, een experimentele conditie gedefinieerd door dosering van IR-MPH zonder een grote initiële bolus maar oplopende doses gedurende de dag (geselecteerd om hoge middag plasmaspiegels te produceren die overeenkwamen met de middagpiek van het tid regime) toonde geen of lage werkzaamheid gedurende de ochtend, maar volledige werkzaamheid in de middag (Figuren 1A enB:B: oplopend).

Deze laboratoriumschoolstudie had twee belangrijke bevindingen. Ten eerste suggereerde de afname van de werkzaamheid met het vlakke plasmaprofiel dat zich acute drugstolerantie (tachyphylaxis) ontwikkelde in reactie op blootstelling aan relatief hoge drugniveaus gedurende 3 tot 4 uur. De hypothese van acute tolerantie zou verklaren waarom formuleringen zoals Ritalin SR, die een zero-order drug delivery als doel hadden, niet de verwachte langwerkende werkzaamheid hadden. In het licht van deze acute tolerantie zou het traditionele doseringsprotocol (zoals de “gemodelleerde” procedure die in de MTA-studie werd gebruikt) omgekeerd moeten worden: zodra een ochtendbolus zijn eerste snelle effect heeft bereikt, zouden de middagdoses niet kleiner moeten zijn dan de ochtenddosis (gebaseerd op de hypothese dat er enige carry-over zou optreden en een kleinere dosis dus de aanvankelijk effectieve plasmaconcentratie over de dag op een constant niveau zou houden), maar in plaats daarvan gelijk aan of groter dan de aanvankelijke bolus moeten zijn om ’s middags hogere concentraties te produceren dan ’s ochtends om de volledige werkzaamheid te behouden. Ten tweede toonde de experimentele oplopende conditie aan dat een bolusdosis niet noodzakelijk was om volledige werkzaamheid te bereiken en dat een goed ontworpen continue toediening van MPH hetzelfde niveau van werkzaamheid kon bereiken als de werkzaamheid in de middag na meerdere bolusdoses van gelijke grootte (die samen met carry-over een oplopende reeks pieken over de dag produceert). Om een snel begin te bereiken zou natuurlijk een eerste bolus nodig zijn, maar als de daling vanaf de piek van de eerste bolus kan worden vermeden, zou deze misschien iets kleiner kunnen zijn dan de typische eerste bolus van een klinisch regime, op grond van de redenering dat de eerste bolus voldoende moet zijn om de werkzaamheid van het geneesmiddel op peil te houden ondanks de korte halfwaardetijd van 2 uur (waarbij de plasmaconcentraties in 2 uur met 50% dalen).

Deze bevindingen werden bevestigd in een tweede proof-of-concept studie3 met een gerandomiseerde, dubbelblinde cross-over opzet. In deze studie kregen 32 bevestigde MPH-responders driemaal daags placebo of IR-MPH, of een oplopende toediening van kleine doses ontworpen om volledige werkzaamheid te behouden na een initiële grote bolus geselecteerd om een snel begin van het effect te bereiken; beide actieve behandelingen produceerden vergelijkbare significante verminderingen in SKAMP-scores in vergelijking met placebo (figuur 2).

De volgende fase van de ontwikkeling betrof de engineering van een manier om MPH in het oplopende patroon toe te dienen. Het oorspronkelijke plan was om het originele OROS systeem te gebruiken, een ronde pil ontworpen voor zero-order drug delivery; in plaats daarvan, vanwege de hierboven beschreven resultaten, werd een langwerpige pil ontworpen die de gewenste eerste-orde drug delivery bereikt. Deze pil is gecoat met IR-MPH om een bolus te produceren met een snel begin van effect. De rest van de totale dagdosis bevindt zich in een reservoir, samen met een polymeer dat uitzet wanneer het water absorbeert dat in het compartiment diffundeert. Dit expanderende polymeer duwt het geneesmiddel uit een met een laser geboord gaatje in het maag-darmkanaal, vanwaar het wordt geabsorbeerd. Prototypes met een OROS-reservoir met één compartiment bereikten niet op betrouwbare wijze het beoogde oplopende profiel, dus werd een reservoir met twee medicijncompartimenten ontwikkeld, waarbij het tweede een hogere MPH-concentratie bevatte dan het eerste. Deze formulering bleek de gewenste aanvankelijke snelle stijging van de MPH-plasmaspiegel te produceren en een soepel stijgend farmacokinetisch profiel dat wordt geproduceerd door een gradiënt van MPH-concentraties die het met laser geboorde gat verlaten naarmate de inhoud van de twee reservoircompartimenten zich mengt in het water dat het membraan passeert3 (figuur 3).