Werkzaamheid van zoledroninezuur bij de behandeling van postmenopauzale osteoporose
Veel klinische studies tot nu toe hebben de werkzaamheid aangetoond van de jaarlijkse intraveneuze infusie van zoledroninezuur met betrekking tot de behandeling van postmenopauzale osteoporose.
De indicatie voor postmenopauzale osteoporose was gebaseerd op de HORIZON Pivotal Fracture Trial (Black et al 2007). Deze studie omvatte 7765 patiënten (gemiddelde leeftijd, 73 jaar) die willekeurig werden toegewezen om ofwel een enkele 15-minuten durende infusie van zoledroninezuur (5 mg) ofwel placebo te ontvangen bij aanvang, na 12 maanden en na 24 maanden. De patiënten werden gevolgd tot 36 maanden. De inclusiecriteria waren een lumbale wervelkolom BMD T-score kleiner dan of gelijk aan -1,5 en ten minste 2 milde of matige bestaande wervelfracturen of een femurhals BMD T-score kleiner dan of gelijk aan -2,5 met of zonder bewijs van bestaande wervelfractuur(s). Behandeling met zoledroninezuur verminderde het risico van morfometrische wervelfracturen met 70% gedurende een periode van 3 jaar, vergeleken met placebo (3,3% incidentie van morfometrische wervelfracturen in de zoledroninezuurgroep vergeleken met 10,9% in de placebogroep, relatief risico = 0,30, 95% betrouwbaarheidsinterval = 0,24-0,38). Bovendien was er een vermindering van het risico van heupfractuur met 41% (1,4% incidentie van heupfractuur in de zoledroninezuurgroep en 2,5% in de placebogroep, hazard ratio = 0,59, 95% CI = 0,42-0,83). Niet-verwervelde fracturen, klinische fracturen en klinische wervelfracturen werden verminderd met respectievelijk 25%, 33% en 77% (p < 0,001 voor alle vergelijkingen). Patiënten die zoledroninezuur kregen, hadden ook een significante verbetering in BMD en botmetabolismemarkers. De resultaten van dit onderzoek wijzen erop dat een eenmalige infusie van zoledroninezuur gedurende een periode van 3 jaar het risico van wervel-, heup- en andere fracturen bij patiënten met postmenopauzale osteoporose aanzienlijk vermindert. Er moet echter rekening mee worden gehouden dat in de HORIZON-studie patiënten werden gerekruteerd die reeds een wervelfractuur hadden opgelopen en bijgevolg een geselecteerde populatie met een hoog risico vormden, bij wie de fractuurreductie groter zou kunnen zijn geweest dan bij patiënten zonder prevalente fracturen.
Een gerandomiseerde, dubbelblinde, dummy, multicenter studie werd uitgevoerd om de veiligheid en de werkzaamheid te beoordelen van een eenmalige dosis IV zoledroninezuur 5 mg in vergelijking met oraal alendronaat 70 mg per week bij postmenopauzale vrouwen met een lage BMD die eerder waren behandeld met alendronaat (McClung et al 2007). In deze studie handhaafde een eenmalige infusie van zoledroninezuur 5 mg de BMD 12 maanden na de overgang van oraal alendronaat bij vrouwen met osteoporose. In de zoledroninezuurgroep waren de gemiddelde biomarkerniveaus na 3 maanden gedaald ten opzichte van de uitgangswaarde, na 6 maanden teruggekeerd naar de uitgangswaarde, en daarna gestegen, maar ze bleven binnen het premenopauzale bereik. Daarentegen bleven de gemiddelde biomarkerspiegels in de alendronaatgroep tijdens de duur van de studie op of dicht bij de uitgangsniveaus. De algemene percentages bijwerkingen waren in beide groepen vergelijkbaar. Bovendien toonden botbiopsies aan dat beide behandelingen de excessieve remodellering die bij osteoporose wordt gezien, verminderen. Meer specifiek, 23 specimens met vergelijkbare uitgangskenmerken hadden voldoende weefsel voor onderzoek. Alle monsters zagen er normaal uit en bevatten voldoende dubbel tetracycline-etiket, wat erop wijst dat de remodellering bij beide behandelingsopties doorging. Er was geen bewijs van mergfibrose en het botweefsel zag er normaal uit zonder overmatige accumulatie van niet-gemineraliseerd osteoid. De twee behandelingen resulteerden in bijna identieke effecten op statische en dynamische histomorfometrische maten. De mediane puntschattingen van de activeringsfrequentie voor de groepen behandeld met zoledroninezuur en alendronaat waren respectievelijk 0,08 en 0,09. Dit bevestigt het feit dat de botomzet niet buitensporig wordt verminderd met de behandeling met zoledroninezuur. Wat de door de deelnemers uitgedrukte voorkeur betreft, gaf 78,7% van de patiënten de voorkeur aan de eenmaal per jaar toegediende infusie boven de wekelijkse orale therapie. Op grond van het bovenstaande kunnen patiënten veilig worden overgeschakeld van oraal alendronaat op zoledroninezuur 5 mg infusie met behoud van het therapeutische effect gedurende ten minste 12 maanden.
In een deelonderzoek van de HORIZON pivotal fracture trial (Recker et al 2008) werd bij 152 patiënten die eenmaal per jaar intraveneus zoledroninezuur 5 mg kregen, een botbiopsie verricht om de effecten op de botopbouw en botarchitectuur te bepalen. Volgens deze studie vertoonde de zoledroninezuurgroep een hoger trabeculair botvolume (p = 0,020), hogere trabeculaire aantallen (p = 0,008), verminderde trabeculaire separatie (p = 0,011), en een tendens naar verbetering van de connectordichtheid (p = 0,062) in vergelijking met de placebogroep, wat allemaal wijst op een beter behoud van de trabeculaire structuur na behandeling met zoledroninezuur. Botbiopten wijzen er ook op dat zoledroninezuur geassocieerd is met een verminderde botrotatie doordat het een vermindering veroorzaakt van de activeringsfrequentie en ook van de mineralisatiegraad van het oppervlak en de volume-referentie botvorming in vergelijking met placebo. Bovendien was de mineralisatiegraad verbeterd in de zoledroninezuurgroep (p = 0,0002), wat wijst op een verbeterde osteoblastenfunctie. Ten slotte wordt zoledroninezuur geassocieerd met normale osteoïdvorming en mineralisatie van nieuw gevormd bot, zoals blijkt uit de vergelijkbare mineralisatie-vertragingstijd in beide groepen en het lagere osteoïdvolume (p < 0,0001) en osteoïdikte (p = 0,0094) bij patiënten die met zoledroninezuur werden behandeld. Volgens het bovenstaande bevordert zoledroninezuur de vermindering van de botrotatie en het behoud van de botstructuur en -massa zonder tekenen van adynamisch bot.
Een gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy, multi-center, 24 weken durende studie (Saag et al 2007) evalueerde het begin van de werking van zoledroninezuur en alendronaat door een eenmalige infusie van zoledroninezuur 5 mg (n = 69) te vergelijken met wekelijks oraal alendronaat 70 mg (n = 59) bij postmenopauzale vrouwen met een lage BMD (T-score ≤-2 door DXA) zoals beoordeeld door reducties in urine N-telopeptide van type I collageen (NTX) in week 1. Zoledroninezuur resulteerde in een significante toename van de botmassa en het behoud van de botstructuur en -massa zonder tekenen van adynamisch bot. Zoledroninezuur resulteerde in een significant grotere afname van de NTX-spiegels in de urine in week 1 in vergelijking met alendronaat, wat wijst op een sneller begin van de werking (p < 0,0001).
In week 1 hadden 6 patiënten die zoledroninezuur kregen en 0 patiënten die alendronaat kregen NTX-spiegels onder de aantoonbaarheidsgrens. De zoledroninezuurgroep had significant lagere gemiddelde urine NTX-waarden gedurende de 24 weken durende studie, vergeleken met de alendronaatgroep. De laagste niveaus van gemiddeld urine-NTX waren na 1 week in de zoledronaatgroep. De niveaus stegen daarna geleidelijk en bleven stabiel binnen het studie-referentiebereik voor premenopauzale vrouwen vanaf week 12 tot het einde van de studie. In de alendronaatgroep vertoonden de gemiddelde NTX-waarden in de urine een meer geleidelijke daling, waarbij de laagste waarden werden bereikt in week 12. Op week 24 had 1 patiënt in de zoledroninezuurgroep en 0 patiënten in de alendronaatgroep NTX onder de aantoonbaarheidsgrens. De afname van de serumspiegels van C-terminal telopeptide van type I collageen (β-CTX) in de loop van de tijd was vergelijkbaar met die waargenomen voor NTX in de urine. Zoledroninezuur resulteerde in significant grotere verlagingen van de serum β-CTX-spiegels op alle tijdstippen na de baseline in vergelijking met aledronaat. Op week 24 lag het gemiddelde β-CTX binnen het premenopauzale referentiebereik in de alendronaatgroep en iets onder het referentiebereik in de zoledronaatzuurgroep. Bovendien was de daling van de serumspiegels van bèta-C-telopeptide van type I collageen (β-CTX) groter voor zoledroninezuur in vergelijking met aledronaat gedurende de 24 weken durende studie, waarbij de niveaus vanaf week 12 tot het einde van de studie binnen het premenopauzale bereik bleven. Bovendien vertoonden de botspecifieke alkalische fosfatasespiegels (BSAP) een meer geleidelijke daling in beide groepen, waarbij het premenopauzale bereik in week 12 werd bereikt. Volgens deze studie leidt een eenmalige infusie van zoledroninezuur 5 mg tot een grotere en snellere vermindering van de botresorptiemarkers in vergelijking met oraal alendronaat 70 mg, hoewel ze beide een vergelijkbaar effect hebben op de botvorming.
Een 1 jaar durend, gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd onderzoek van Reid et al includeerde 351 postmenopauzale vrouwen met een lage BMD die placebo kregen of 5 regimes van intraveneus zoledroninezuur (0,25 mg, 0,5 mg, of 1 mg met tussenpozen van 3 maanden of een totale jaarlijkse dosis van 4 mg of 2 doses van elk 2 mg, met een tussenpoos van 6 maanden) (Reid et al 2002). Het doel was om het effect van zoledroninezuur op de botomzet en de BMD te beoordelen. De toename van de BMD was vergelijkbaar in alle zoledroninezuurgroepen en varieerde tussen 4,3% en 5,1% en tussen 3,1% en 3,5% voor de femurhals in vergelijking met placebo. Biochemische markers van botresorptie werden gedurende het onderzoek in alle zoledroninezuurgroepen aanzienlijk onderdrukt. Volgens deze studie zouden jaarlijkse infusies van zoledroninezuur een doeltreffende behandeling van postmenopauzale osteoporose kunnen zijn, aangezien zij effecten op de botomzet en botdichtheid veroorzaken die even groot zijn als die welke worden bereikt met dagelijkse orale bisfosfonaten met bewezen werkzaamheid tegen fracturen.
Een vijfjarig onderzoek door Devogelaer et al beoordeelde de werkzaamheid en veiligheid op lange termijn van langdurig gebruik van zoledroninezuur 4 mg gedurende meer dan 5 jaar (Devogelaer et al 2007). Een eenmalige infusie van zoledroninezuur 4 mg, eenmaal per jaar toegediend gedurende 2, 3 of 5 jaar, werd goed verdragen zonder aanwijzingen voor excessieve vermindering van de botomzet of veiligheidssignalen. Bovendien nam de BMD aanzienlijk toe, terwijl de botomzettingsmarkers vanaf de uitgangswaarde afnamen en binnen de premenopauzale referentiebereiken bleven.
In de HORIZON-studie naar terugkerende fracturen werden de terugkeer van fracturen en de mortaliteit beoordeeld bij patiënten die zoledroninezuur kregen (Lyles et al 2007). In deze studie werden 1065 patiënten toegewezen om jaarlijks 5 mg intraveneus zoledroninezuur te krijgen, en 1062 patiënten werden toegewezen om placebo te krijgen. De infusies werden voor het eerst toegediend binnen 90 dagen na het operatief herstel van een heupfractuur. Het doel was de invloed van zoledroninezuur op nieuwe klinische fracturen en de mortaliteit na heupfractuur te evalueren. De percentages van nieuwe klinische fracturen bedroegen 8,6% in de zoledroninezuurgroep en 13,9% in de placebogroep, wat wijst op een risicovermindering van 35% met zoledroninezuur. De respectieve percentages van een nieuwe klinische wervelfractuur bedroegen 1,7% en 3,8%, en de respectieve percentages van nieuwe ongewervelde fracturen bedroegen 7,6% en 10,7%. Wat mortaliteit betreft, was er een vermindering van 28% in sterfgevallen door welke oorzaak dan ook in de zoledroninezuurgroep (p = 0,01). Volgens deze studie werd een jaarlijkse infusie van zoledroninezuur binnen 90 dagen na het herstel van een heupfractuur met een laag trauma geassocieerd met een vermindering van het aantal nieuwe klinische fracturen en met een betere overleving.