Discussie
In ons retrospectieve cohort in een tertiair zorgcentrum werd het Mayo paraneoplastisch panel frequent besteld met een gemiddelde van 1,68 panels per dag. Neurologen spelen een grote rol in het gebruik van deze test; zij waren betrokken bij 86% van de panels, waaronder alle met een true-positief resultaat. Onbedoelde gevolgen van de paneltests waren onder meer een hoog percentage vals-positieven in vergelijking met echt-positieven (≈2,5 tot 1) en gebruik bij typen klinische presentaties waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze geassocieerd zijn met paraneoplastische aandoeningen (indicatie kruip). Bovendien zijn 5 van de 6 antilichamen die het vaakst positief zijn, in de eerste plaats geïndiceerd voor specifieke aandoeningen van het perifere zenuwstelsel (N-type en P/Q-type calciumkanaalantilichamen, acetylcholinereceptor ganglionische neuronale antilichamen, gestreepte spierantilichamen en acetylcholinereceptorantilichamen), maar omdat het panel het vaakst wordt opgestuurd voor aandoeningen van het CZS, worden deze perifere antilichamen vaak opgestuurd voor een verkeerde indicatie.11 Daarom bieden deze antilichamen waarschijnlijk een mogelijkheid om de testkenmerken van paraneoplastische paneltests te verbeteren. Interventies ter verbetering van het bestellen van paraneoplastische tests omvatten het samenstellen van panels die specifiek zijn voor klinische presentaties en het bieden van klinische beslissingsondersteuning om het testen in geschikte populaties te vergemakkelijken.
Een eerdere studie waarin de testkenmerken van het Mayo paraneoplastische panel werden onderzocht, liet vergelijkbare resultaten zien.11 Met behulp van een vergelijkbare definitie van paraneoplastische ziekte vonden deze onderzoekers dat 15,9% van de panels een positief resultaat te zien gaf, waarbij 78,4% van de positieve resultaten vals-positieven waren. In onze populatie bleek 17,4% van de panels een positief resultaat te hebben, waarbij 71,3% van de positieve resultaten vals-positief was. Andere onderzoekers hebben ook een hoog positief percentage gevonden (12% en 14%).12,13 Gezien de vergelijkbare resultaten in 2 populaties, zijn er steeds meer aanwijzingen dat verbeteringen in onze huidige aanpak van paraneoplastische testen nodig zijn.
In tegenstelling tot eerder werk, is onze studie groter, testte formeel maatregelen van overeenstemming voor belangrijke beoordelingsbeslissingen, en stratificeerde de resultaten naar type klinische presentatie. Wij vonden dat op 2 na alle waar-positieve testen werden gevonden bij mensen met presentatievormen waarvan bekend is dat ze geassocieerd zijn met paraneoplastische ziekten. Beperking van het testen tot deze patiëntenpopulaties zou het aantal testen met 74% verminderen zonder significant afbreuk te doen aan de gevoeligheid. Testen bij bepaalde klinische presentaties zoals myelopathie, gegeneraliseerde pijn of migraine, en gastro-intestinale dysmotiliteit resulteerde in frequente fout-positieven. Indicatiekruip kan het resultaat zijn van meerdere factoren, waaronder panels die gericht zijn op een brede waaier van paraneoplastische aandoeningen in plaats van specifieke klinische presentaties en onderzoek dat associaties suggereert van antilichamen met bijna alle neurologische aandoeningen. Eerdere studies die gebruik maken van de resultaten van Mayo Medical Laboratory hebben aangetoond dat een breed scala van klinische presentaties kan worden gezien bij mensen met positieve auto-antilichamen.14,-16 Deze onderzoeken rapporteren echter geen gouden standaard definitie voor paraneoplastische ziekten; daarom zijn de testkarakteristieken voor verschillende soorten klinische presentaties onduidelijk. Bovendien suggereren de hoge positieve percentages bij controle en neurologisch asymptomatische patiënten met kanker de mogelijkheid van hoge vals-positieve percentages zoals aangetoond in deze studie. De ontwikkeling van paraneoplastische panels die gericht zijn op specifieke klinische presentatietypes is een haalbare strategie om deze beperkingen op te heffen. Er bestaan al panels voor myasthenia gravis en Lambert-Eaton myasthenic syndrome, maar panels voor encefalitis, subacute autonome neuropathie, sensorische neuronopathie, en stiff-person syndrome zijn voorbeelden van panels die nodig zijn om de huidige allesomvattende panels te vervangen. Hoewel Mayo Medical Laboratory panels aanbiedt voor encefalopathie, epilepsie, dementie, gastro-intestinale dysmotiliteit, en dysautonomie, is het voornaamste verschil tussen de panels welke antilichamen rechtstreeks worden beoordeeld en welke alleen reflextests zijn. Nieuwe panels die zijn ontworpen voor specifieke klinische scenario’s kunnen het risico van vals-positieve bevindingen verminderen.
In tegenstelling tot eerdere studies, evalueerden we ook voor klinische voorspellers van waar-positieve resultaten en voor associaties van vals-positieven op downstream testen. Wij vonden dat slechts 2 voorspellers significant geassocieerd waren met juist-positieve resultaten. Een waarschijnlijke presentatie had een OR van bijna 60, terwijl een poliklinische presentatie een OR van ≈2 had. Daarom moeten clinici zich concentreren op het bestellen van deze tests bij de juiste klinische presentaties in plaats van op andere factoren op patiëntniveau. Wij vonden dat waar-positieve resultaten geassocieerd zijn met veel downstream diagnostische tests en behandelingen in vergelijking met vals-positieve. Evenzo zijn fout-positieve resultaten geassocieerd met veel diagnostische tests en behandelingen in vergelijking met echte negatieven, hoewel het verschil alleen significant is voor CTs van de borstkas. Deze resultaten suggereren dat artsen tot op zekere hoogte echt-positieve resultaten kunnen onderscheiden van vals-positieve resultaten, maar dat vals-positieve resultaten waarschijnlijk leiden tot een aantal diagnostische cascades in een later stadium. Deze cascades kunnen leiden tot meer onnodige tests en behandelingen.17,18 Toekomstige grotere studies zijn nodig om te bepalen of de toegenomen tests en behandelingen leiden tot downstream harms.
De 6 auto-antilichamen die het vaakst positief zijn, hebben allemaal potentiële redenen om niet te worden opgenomen in een groot panel voor paraneoplastische ziekte. Striationale spierantilichamen zijn de meest frequente vals-positieve resultaten in onze populatie. Bovendien is het onduidelijk welke neurologische presentaties geassocieerd zijn met deze antistof anders dan myasthenia gravis, waarvoor andere antilichamen veel betere testeigenschappen hebben. Hoewel positieve striatiespierantilichamen het nuttigst zijn om de mogelijkheid van een thymoma aan te geven bij mensen met myasthenia gravis,15 worden patiënten met deze aandoening al routinematig gescreend op deze kanker.19,20 Een eenvoudige benadering om vals-positieve uitslagen te beperken, kan dus zijn om dit antilichaam volledig te verwijderen uit paraneoplastische panels. P/Q- en N-type spanningsgeactiveerde calciumkanaal antilichamen zijn ook frequente vals-positieven. Van deze antilichamen is bekend dat ze geassocieerd zijn met het myasthensyndroom van Lambert-Eaton, maar de associaties met andere neurologische presentaties zijn veel minder duidelijk. Positieve percentages die vergelijkbaar zijn in populaties met neurologische symptomen, gezonde controles, en neurologisch asymptomatische patiënten met kanker doen vragen rijzen over hun bruikbaarheid.16 De auteurs suggereren zelfs voorzichtigheid bij het interpreteren van lage en middelhoge titerresultaten, hoewel slechts 3% van de positieve resultaten die zij presenteren hoge titers zijn. Evenzo zijn ganglionische acetylcholine receptor antilichamen vaak vals-positief en hebben vergelijkbare positieve percentages in populaties met neurologische symptomen, gezonde controles en neurologisch asymptomatische patiënten met kanker.14 De specificiteit van de neurologische presentatie (subacute autonome neuropathie) neemt ook sterk af naarmate de titer afneemt. Bovendien zijn spanningsgeactiveerde kaliumkanaalantilichamen zonder antilichamen tegen LGI1 en CAPR2 niet geassocieerd met auto-immuunziekte.21 Vervanging van het testen op spanningsgeactiveerde kaliumkanaalantilichamen door het testen op antilichamen tegen LGI1 en CAPR2 zou het positieve percentage waarschijnlijk met de helft verminderen. Ten slotte zijn antilichamen tegen spieracetylcholinereceptoren vaak vals-positief en is aangetoond dat zij alleen met myasthenia gravis in verband worden gebracht.22,23 Het testen op deze antilichamen moet worden beperkt tot personen met een myasthenia gravis-achtige presentatie en moet een reflextest omvatten op MUSK-antilichamen indien deze negatief zijn. Of paraneoplastische paneltesten voor patiënten met myasthenia gravis-presentaties op andere plaatsen voorkomen is onduidelijk, maar optimale zorg zou zijn om zich bij deze patiënten te richten op spieracetylcholine receptor antilichaam- en MUSK-testen. Gezien het huidige bewijsmateriaal zou het Mayo paraneoplastische panel sterk verbeterd kunnen worden door de antilichamen met de 6 hoogste positieve percentages te verwijderen en het testen van deze antilichamen te beperken tot specifieke klinische presentaties zoals het Lambert-Eaton myasthenisch syndroom, subacute autonome neuropathie, en myasthenia gravis. Het testen op spierantilichamen heeft op dit moment geen duidelijke rol, en het testen op spanningsgeactiveerde kaliumantilichamen moet worden vervangen door meer specifieke antilichamen.
De beperkingen omvatten het retrospectieve cohortontwerp, dat het aftrekken van medische dossiers en oordelen over de soorten klinische presentaties en testresultaatcategorieën vereist. Wij hebben deze potentiële problemen beperkt door 2 artsen te vragen deze beoordelingen uit te voeren met een hoge mate van overeenstemming en verschillen op te lossen door middel van consensus. De onderzoekers waren niet geblindeerd voor antilichaamuitslagen bij het bepalen van de testresultaatcategorieën, omdat een syndroom waarvan bekend was dat het geassocieerd was met het antilichaam een criterium was voor echte positieven. Het weglaten van dit criterium zou het aandeel vals-positieven alleen maar hebben verhoogd. De kleine omvang van de huidige studie beperkt onze mogelijkheden om klinische voorspellers van echte positieven en associaties van valse positieven op downstream testen te bepalen. Ondanks deze beperking vonden we toch significante associaties. Evenzo beperkt de kleine steekproefgrootte definitieve conclusies over de diagnostische testkarakteristieken van het Mayo paraneoplastic panel, met name voor individuele antilichamen. De generaliseerbaarheid van deze resultaten naar andere praktijkomgevingen is onduidelijk en vereist verdere studie. Het ontbreken van een consensus gouden standaard definitie van paraneoplastische ziekte is een potentieel probleem; echter, andere onderzoekers hebben een vergelijkbare definitie gebruikt en vergelijkbare resultaten gevonden. Evenzo bestaat er geen consensus over welke klinische presentaties geassocieerd worden met paraneoplastische ziekten. Ondanks dit feit vonden wij slechts 2 echte positieven onder patiënten die wij categoriseerden als patiënten met mogelijke of andere presentatievormen. De korte duur van de follow-up van deze studie, gemiddeld 1,3 jaar, kan geleid hebben tot een onderschatting van de ontdekking van kanker, die verscheidene jaren later kan optreden. Onze definitie van echte positieven was bedoeld om positieve testresultaten als echte positieven te categoriseren in tegenstelling tot valse positieven, om zo de meest genereuze beoordeling van de diagnostische eigenschappen van het Mayo paraneoplastic panel te geven. Ondanks onze definitie was het aandeel vals-positieven hoog. Evenzo kunnen fout-negatieven mensen met een onbekende auto-immuunziekte omvatten, hoewel het aandeel in deze categorie laag was. De diagnostische kenmerken van de individuele auto-antilichamen variëren sterk. Bijvoorbeeld, alle positieve ANNA-1 en GAD65 antilichaam resultaten waren echte positieven, hoewel de aantallen klein waren. We waren ook niet in staat om de diagnostische karakteristieken te bepalen van antilichamen die gedetecteerd werden door cel-gebaseerde assays omdat geen van deze antilichamen positief waren in onze steekproef. Onze resultaten hebben betrekking op de Mayo-serum paraneoplastische autoantilichaam evaluatie. Andere laboratoria met paraneoplastische tests hebben waarschijnlijk andere testkarakteristieken op basis van de antilichamen die in hun panels zijn opgenomen. Bovendien bevat het Mayo paraneoplastisch panel slechts een subset van alle paraneoplastische antilichamen, elk met zijn eigen diagnostische testkarakteristieken.
Het Mayo paraneoplastisch panel werd vaak besteld, meestal met betrokkenheid van de neuroloog, en had een hoog positief percentage. Van de positieve gevallen was de meerderheid vals-positief. Panel testen bestaande uit een groot aantal auto-antistoffen ontworpen voor veel verschillende klinische presentaties heeft geleid tot onbedoelde gevolgen, waaronder een hoog percentage vals-positieven, indicatie kruiperij, en het testen op antistoffen die niet geassocieerd zijn met de specifieke klinische presentatie van elke patiënt. Er zijn interventies nodig om de huidige panels te verbeteren en artsen te helpen om ze in de juiste klinische context te bestellen.