Honderd jaar geleden koos Charles Scott Sherrington (1857-1952), Holt professor in de fysiologie aan de universiteit van Liverpool, als onderwerp voor de Silliman Lectures voor 1904 aan de universiteit van Yale ‘The Integrative Action of the Nervous System’; het duurde twee jaar voordat ze werden gepubliceerd.1 De jaarlijkse reeks eerde een beroepsscheikundige, Benjamin Silliman (1779-1864), die doceerde in mineralogie en geologie en voor zijn brede belangstelling voor natuurlijke historie een eredoctoraat had gekregen. De lezingen introduceerden de term integratie in de wetenschappelijke neurologie. Sherrington wees erop dat reflexen doelgericht moesten zijn, en dat “het doel van een reflex een even legitiem en dringend object is voor natuurlijk onderzoek als het doel van de kleuring van een insect of bloesem”. Zijn werk en zijn nadruk lagen op spinale reflexen omdat hij erkende dat het ruggenmerg het eenvoudigste deel van het zenuwstelsel van zoogdieren vormt en toch voorbeelden vertoont van al zijn synaptische functies.
Informatie, realiseerde hij zich, wordt overgedragen tussen zenuwcellen door contact, waarvoor hij de term synaps had geïntroduceerd in 1897 toen Michael Foster hem uitnodigde om de hoofdstukken over het zenuwstelsel te herzien voor de zevende editie van zijn Textbook of Physiology. Santiago Ramón y Cajal (1852-1934) “loste in één klap het grote vraagstuk op van de richting van de zenuwstromen op hun reis door de hersenen en het ruggenmerg”, door aan te tonen dat deze eenrichtingsverkeer was. In de reflexboog, het ‘bedradingsschema’ van de spinale reflexen, waren afferente (sensorische) en efferente (motorische) elementen verbonden in centra in de grijze stof door synaptische contacten tussen de neuronen.
Sherrington concentreerde zich op de mechanismen waarbij excitatoire en inhibitoire processen, geïnitieerd door verschillende inputs, interageren om de output van een pool van motoneuronen te rangschikken voor verschillende doeleinden. De centrale vraag in de klassieke experimenten die hij had gedaan met isometrische spierpreparaten in spinale dieren betrof de interactie tussen excitatie en inhibitie. Hij vond het bijzonder indrukwekkend dat de reflexmatige contractie van de kniestrekspier in het decerebrate preparaat onmiddellijk en dramatisch kon worden onderbroken door zintuiglijke stimulatie. Excitatie en inhibitie bleken gegradeerde toestanden van tegengesteld karakter te zijn, in staat tot wat leek op algebraïsche sommatie van tegengestelden (plus- en mintekens) wanneer zij botsten op hetzelfde neuronale membraan, een voorspelling die waar bleek te zijn toen de intracellulaire micro-elektrode uitgevonden door Ling en Gerrard werd ingebracht in spinale motoneuronen. Synaptische excitatie en inhibitie, zoals veroorzaakt door passende reflexen, bleken tegengestelde veranderingen in het membraanpotentiaal van de cel op te wekken, excitatie depolariserend, inhibitie repolariserend of hyperpolariserend. Veranderingen in de ionische permeabiliteiten zijn nu bekend om deze elektrische veranderingen te verklaren die teweeggebracht worden door synaptische actie, waarvan Sherrington zeker was dat ze eerder elektrisch dan chemisch van aard waren – zoals bewezen werd door Otto Loewi (1873-1961) en Henry Dale (1875-1968), die in 1936 de Nobelprijs deelden.
De spinale reflex, in Sherrington’s woorden, is een zeer elementair ‘item of behaviour’, maar het moest elementair zijn om gedetailleerd onderzoek mogelijk te maken en om de latere analyse te inspireren die leidde tot zijn begrip van synaptische actie. De stretch reflex mag dan een ‘handige fictie’ zijn, maar het en zijn collega spinale reflexen boden het platform van waaruit onderzocht kon worden hoe motorische mechanismen progressief georganiseerd zijn, hoe de verschillende corticale, subcorticale, cerebellaire en spinale centra interageren bij het initiëren en controleren van beweging, hoe sensorische receptoren reflexen in werking stellen, en hoe neuronale programma’s – oude en nieuwe – gebruikt worden door hogere centra.
Reviewing the ‘physiological and psychical signs of nervous activity’ Sherrington stelde dat ‘physiology and psychology, instead of prosecuting their studies, as some now recommend, more strictly apart one from another than at present, will find it serviceable for each to give to the results achieved by the other even closer attentions than has been usual hitherto.’ In een voorwoord bij de herdruk van het boek in 1947 “zonder enige wijziging in de tekst”, kwam de auteur terug op het besef dat “de biologische functie van de fysisch-psychische verbinding het vermogen van het organisme om over zijn daden te beschikken vergroot”, waarbij hij opmerkte dat “elk van de twee zijn doel slechts bereikt door een bruikbaar contact tussen beide. En deze verbinding kan gelden als de uiteindelijke en opperste integratie die het individu voltooit. Maar het probleem hoe die verbinding tot stand komt, blijft onopgelost; het blijft waar Aristoteles het meer dan 2000 jaar geleden in De Anima achterliet”. Het duel gaat door. Sherrington’s overlijdensadvertentie in het British Medical Journal van maart 1952 merkte scherpzinnig op dat The Integrative Action of the Nervous System bovenal een reeks concepten verschafte waarmee het zenuwstelsel begrepen kon worden.2 E.D. Adrian (1889-1977) werkte het als volgt uit:
‘… hij is de filosoof van de wetenschapper omdat hij zelf de natuurlijke kennis heeft ontwikkeld door kundige observatie en experimenten, door 50 jaar onafgebroken werk in het laboratorium, en omdat zijn eigen interpretatie van zijn ontdekkingen een nieuwe uitbreiding heeft gegeven aan de zienswijze van de bioloog. Fysiologen zullen dit goed genoeg weten. Sherrington’s Integrative Action of the Nervous System brengt orde in de chaos voor hen die hebben moeten worstelen met de massa van gedetailleerd materiaal over de hersenen en de navelstreng; het is moeilijk lezen in het begin, omdat elke zin geladen is met betekenis, sommige daarvan direct genoeg, maar sommige reiken tot half gevormde beelden van een breder landschap. Hoewel het werd gepubliceerd in 1906 is het nog steeds even verfrissend als toen. Het behoefde geen revisie, maar Sherrington’s experimentele werk ging nog 30 jaar onder hoge druk door, vulde de gaten op en versterkte het raamwerk….’2
Het is bemoedigend te ontdekken dat Adrian, een professor in de fysiologie aan de Universiteit van Cambridge die met Sherrington de Nobelprijs in 1932 deelde, het aanvankelijk moeilijk te lezen vond, want de meesten van ons hebben latere lezingen moeten toevoegen om zich door de uitgebreide prozastijl van de auteur te worstelen met zijn evocatie van de metafysische dichters. Sherrington is de uitgebreide stijl nooit kwijtgeraakt, al werd hij gunstig afgezwakt door het co-auteurschap met R S Creed, D Denny-Brown, J C Eccles en E G T Liddell in ’the little red book’ in 1932 (Box 1).
Box 1 Sherrington’s other books
The Assaying of Brabantius and other Verse. Oxford University Press, 1925; uitgebreid 1940
Reflex Activity of the Spinal Cord (mede-auteur). Clarendon Press, 1932
De mens over zijn natuur. Cambridge University Press, 1940; 2e druk 1951
Goethe on Nature and on Science. Cambridge University Press, 1942
The Endeavour of Jean Fernel. Cambridge University Press, 1946
Een volledige bibliografie wordt gegeven in de herdruk van 19471
De neuroloog F M R Walshe (1885-1973) van Queen Square meende de inspirerende invloed van de klinische neurologie te bespeuren:
‘… Dit heeft iets bijzonder toepasselijks, want het was van een klinisch neuroloog, Hughlings Jackson, dat Sherrington zelf niet weinig inspiratie kreeg. De uitdrukking, “Integratie houdt gelijke tred met differentiatie,” die wij met Sherrington associëren, en die we terugvinden in de titel van zijn klassieke werk, The Integrative Action of the Nervous System, nam hij van Jackson, en hij heeft de gave die hij kreeg van de meest vooraanstaande exponent ervan in overvloeiende mate teruggegeven aan de neurologische geneeskunde.’2
Maar volgens Sherrington zelf in zijn Nobel Lecture,3 was het het fenomeen van ‘inhibitie als een coördinerende factor’ dat hem fascineerde en hem voldoende verleidde om te proberen de mysteries ervan te ontrafelen:
‘Dat een spier bij irritatie van zijn zenuw samentrekt was al lang bekend in de fysiologie toen in de negentiende eeuw een zenuw werd gevonden die bij irritatie het samentrekken van zijn spier verhinderde. Deze observatie leek een tijd lang te vreemd om te geloven…
De rol van inhibitie in de werking van het centrale zenuwstelsel is meer en meer uitgebreid en meer en meer fundamenteel gebleken naarmate het experiment vorderde in het onderzoeken ervan… Haar rol als coördinerende factor omvat en gaat veel verder dan dat. In de werking van de centrale zenuwmachine lijkt remming even alomtegenwoordig en even frequent als excitatie zelf. De hele kwantitatieve rangschikking van de werking van het ruggenmerg en de hersenen lijkt te berusten op wederzijdse interacties tussen de twee centrale processen “excitatie” en “inhibitie”, het ene niet minder belangrijk dan het andere… Excitatie en inhibitie zijn beide aanwezig vanaf het allereerste begin van de stimulus en staan tegenover elkaar. De centrale omstandigheden kunnen op het ene moment de ene, op het andere moment de andere bevorderen.’3
En hij besloot zijn lezing met een verwijzing naar de klinische betekenis (alsof hij, op zeer moderne wijze, een onderzoeksbeurs aanvroeg):
‘De vermenging van inhibitie en excitatie als een mechanisme voor coördinatie verschaft aldus een middel om de opmerkelijke “compensaties” te begrijpen die in de loop van de tijd, en zelfs snel, de spierbekwaamheid voor inspanning herstellen van een handeling die beschadigd is door letsels aan het centrale zenuwstelsel. De natuurlijke constitutie van het zenuwstelsel voorziet in meer dan één manier om hetzelfde te doen. Deze luxe van middelen om een bepaalde combinatie aan te gaan, lijkt het middel te bieden om een handeling te herstellen na de aantasting of het verlies ervan in één van zijn verschillende vormen.’3
Over de Integratieve Actie werd gezegd dat ‘het liet zien hoe Sherrington door zorgvuldige analyse van zijn observaties’ constructieve hypothesen had opgebouwd en deze geleidelijk had omgezet in wat nu erkende fysiologische principes zijn.4 Maar, zoals een van mijn leermeesters Donald Henry Barron (1905-1993) mij vele jaren geleden opmerkte, hoewel er geen nieuwe experimenten beschreven werden in de Integrative Action, toonde elke bladzijde aan hoe grondig de auteur vertrouwd was met de rijkdom van experimenten die in voorgaande eeuwen door scherpzinnige waarnemers waren gedaan. Het schrijven van de hoofdstukken over het ruggenmerg, de delen van de hersenen onder de hersenschors, het huidgevoel en de spierzin voor E.A. Schäfer’s Textbook of Physiology (1900) maakte hem volledig bewust van alles wat daarvoor was gedaan. Deze odyssee gaf hem de zorgvuldig gerefereerde, encyclopedische kennis van de experimentele neurofysiologie die de weg bereidde voor zijn eigen idiosyncratische vermogen tot integratie.5 The Integrative Action of the Nervous System verschafte vooral een set concepten waarmee het zenuwstelsel begrepen kon worden.2
Sherrington richtte zich op de ‘eenvoudige’ zenuwordening van het ruggenmerg om de uitgebreide netwerken in de cerebrale cortex te illustreren. Zoals de geest van Homerus fluisterde tegen Patrick Kavanagh, die in 1949 ‘Epic’ schreef over rivaliteit tussen parochies,
Ik maakte de Ilias uit zo’n
Een plaatselijke ruzie. Goden maken hun eigen belang.