DISCUSSION
EBV maakt deel uit van de herpesvirusfamilie en infecteert tot 90% van de bevolking . De initiële infectie is vaak subklinisch bij kinderen, maar leidt meestal tot symptomatische infectieuze mononucleose bij volwassenen die er tijdens de kinderjaren niet aan blootgesteld zijn geweest. Overdracht vindt plaats door nauw persoonlijk contact bij jonge kinderen en via intiem oraal contact bij volwassenen. Overdracht door bloedtransfusie en door een getransplanteerd orgaan bij een voorheen seronegatieve ontvanger zijn gedocumenteerd. De meest voorkomende presentatie bij infectieuze mononucleose is koorts, keelpijn en adenopathie. Hepatosplenomegalie kan bij meer dan 10% van de patiënten worden gezien. Meer zeldzame manifestaties van infectieuze mononucleose omvatten hemolytische anemie, trombocytopenie, aplastische anemie, myocarditis en neurologische complicaties .
Hepatische betrokkenheid bij infectieuze mononucleose varieert in ernst en de frequentie varieert met de leeftijd, die wordt geschat op 10% bij jonge volwassenen en 30% bij ouderen . EBV-infecties gaan vaak gepaard met milde hepatocellulaire hepatitis en kunnen onopgemerkt blijven en spontaan verdwijnen.
De verhoogde aminotransferasen zijn meestal minder dan vijfvoudig normaal, en bilirubine kan verhoogd zijn in tot 5%, wat te wijten kan zijn aan intrahepatische cholestase of hemolytische anemie . In onze gevallen hadden beide immunocompetente volwassen patiënten milde hepatitis met matige verhoging van aminotransferasen. In het tweede geval presenteerde de patiënt zich aanvankelijk met icterische kenmerken, in vergelijking met de eerste patiënt, en werd later een gelijktijdige infectie met infectieuze mononucleosis en hepatitis A vastgesteld. De incubatietijd van hepatitis A is 15-45 dagen, en 30-50 dagen voor EBV-infectie. Hoewel hun transmissieroutes verschillend zijn, hepatitis A verspreidt zich via de fecaal-orale route en infectieuze mononucleose verspreidt zich via nasofaryngeale secretie, kunnen hun incubatieperioden elkaar overlappen en kunnen deze virussen op bijna hetzelfde moment worden verworven.
Er zijn slechts enkele gevallen van cholestatische hepatitis door EBV-infectie gerapporteerd. Het mechanisme voor de obstructieve component is niet goed bekend, maar aangenomen wordt dat het eerder te maken heeft met een licht gezwollen galbuis dan met een infectie van de epitheelcellen van de galbuis. EBV-infecties worden zelden geassocieerd met acuut fulminant leverfalen. Het wordt gekenmerkt door lymfocytaire infiltratie van organen, hemofagocytose en pancytopenie . Zij kan met name voorkomen bij immunodeficiënte toestanden zoals X-gebonden lymfoproliferatieve ziekte, co-infectie met het humane immunodeficiëntievirus en complementdeficiëntie.
De histologische bevindingen van infectieuze mononucleose hepatitis omvatten minimale zwelling en vacuolisatie van hepatocyten, alsmede infiltratie met lymfocyten en monocyten in het periportale gebied. De sinusoïdale invasie door monocyten in een ‘Indian Bead’ patroon, gebieden van verspreide focale necrose en proliferatie van Kupffercellen, is ook waargenomen . Een evaluatie van infectieuze mononucleose hepatitis heeft aangetoond dat het virus niet de hepatocyten, het biliaire epitheel of het vasculaire endotheel heeft geïnfecteerd, maar dat de infiltratie van CD8 T-cellen heeft geleid tot indirecte leverschade .
De pathogenese van infectieuze mononucleose hepatitis is niet goed begrepen. Traditioneel werd gedacht dat hepatotrope virussen niet direct cytotoxisch zijn, maar dat de immuunreacties op virale antigenen op hepatocyten resulteren in hepatocytendood. CD3 positieve T-lymfocyten vormen de voornaamste lymfocytaire populatie in EBV-hepatitis, die voornamelijk bestaat uit cytotoxische CD8 positieve T-lymfocyten . Een recent diermodel toonde aan dat geactiveerde CD8+ T-cellen selectief in de lever werden gevangen, voornamelijk door intracellulaire adhesie molecule 1 (ICAM-1), die constitutief tot expressie komt op sinusoïdale endotheelcellen en Kupffercellen. Bij infectieuze mononucleose hepatitis kunnen met EBV geïnfecteerde CD8+ T-cellen, vermoedelijk geactiveerde T-cellen, zich in de lever ophopen. Uit een reeks experimenten is gebleken dat bepaalde oplosbare producten van de immuunrespons, met name interferon γ, tumornecrosefactor α en Fas-ligand, hepatitis induceren. Deze producten, die worden geproduceerd door ofwel EBV-geïnfecteerde CD8 + T-cellen of infiltrerende cytotoxische T-lymfocyten, kunnen derhalve hepatocytenschade induceren.
De diagnose van EBV-infectie wordt gesteld door de juiste klinische symptomen, laboratoriumbevindingen en positieve EBV IgM-antistof- en heterofiele antistoftesten. De EBV-specifieke serologie is een bevestigend diagnostisch hulpmiddel, maar kan aanvankelijk negatief zijn bij patiënten die slechts enkele dagen ziek zijn op het moment van hun eerste bezoek. Binnen 1 tot 2 weken verschijnen echter antilichamen tegen EBV-specifieke antigenen met de verwachte titers. De serologie van anti-VCA IgM houdt in het algemeen ongeveer 1-2 maanden aan. De oorspronkelijke serologische test voor infectieuze mononucleose, de Paul-Bunnell-test voor het opsporen van heterofiele antilichamen door agglutinatie van rode bloedcellen van schapen of paarden, is nu beschikbaar in de vorm van een gemakkelijke latexagglutinatie of een immunoassay in vaste fase. De test is specifiek, maar ongevoelig gedurende de eerste weken van de ziekte. Het percentage fout-negatieve uitslagen loopt op tot 25% in de eerste week, 5-10% in de tweede week en 5% in de derde week. De primaire acute EBV-infectie wordt geassocieerd met VCA-IgM, VCA-IgG, en afwezige EBNA-antilichamen . Recente infectie in 3 tot 12 maanden omvat positieve VCA-IgG en EBNA antilichamen, negatieve VCA-IgM antilichamen, en meestal positieve EA antilichamen . Infectieuze mononucleose hepatitis moet worden onderscheiden van andere virale hepatitis A, B, C, HIV, CMV, varicella zoster virus en herpes simplex virus . In de onderhavige twee gevallen bevonden de patiënten zich in een acute fase van EBV-infectie en de diagnose was gebaseerd op typische symptomen, waaronder atypische lymfocytose, verhoogde leverenzymen, serologische marker van positieve anti-EBV IgM en vervolgens IgG met mononucleaire celinfiltratie van het portale kanaal en sinusoïden in leverbiopsie.
Behandeling voor infectieuze mononucleose hepatitis is meestal ondersteunend, omdat het over het algemeen zelflimiterend is. Steroïden en antivirale geneesmiddelen zijn gebruikt om gevallen van ernstige infectieuze mononucleose hepatitis te behandelen. Acyclovir is niet doeltreffend gebleken voor de behandeling van ernstige EBV hepatitis. Er is een melding van het succesvolle gebruik van ganciclovir bij twee immunocompetente patiënten met ernstige infectieuze mononucleose hepatitis. Er zijn echter niet voor al deze behandelingen van infectieuze mononucleose-hepatitis gerandomiseerde studies uitgevoerd. In onze gevallen herstelden beide patiënten snel met alleen conservatieve behandeling.
EBV is een zeldzame veroorzaker van acute hepatitis, tijdens het verloop van infectieuze mononucleosis. Meestal is het mild, klinisch onopgemerkt en lost het spontaan op. Geelzucht is duidelijk ongewoon; cholestatische hepatitis ten gevolge van EBV-infectie wordt zelden gemeld. We moeten infectieuze mononucleosis hepatitis overwegen bij het differentiëren van patiënten die zich presenteren met leverafwijking, koorts, faryngitis en lymfadenopathie.