PMC

De Wereldgezondheidsorganisatie schat dat de wereldwijde incidentie van zwangerschapsanemie 50% benadert. Zij definieert zwangerschapsanemie als een hemoglobinegehalte van minder dan 11 g/dL, of een hematocriet < 33%, op elk moment tijdens de zwangerschap, waarbij de CDC zwangerschapsanemie definieert als Hb < 11 g/dL, of een hematocriet < 33% tijdens het eerste en derde trimester, en minder dan 10. De CDC definieert zwangerschapsanemie als een hemoglobinegehalte van minder dan 11 g/dL, of een hematocriet < 33%, op elk moment tijdens de zwangerschap.5 g/dL, of een hematocriet < 32% in het tweede trimester .

De huidige standaard voor ijzertekort is oraal toegediend ijzer in de vorm van twee tot drie 325 mg tabletten die dagelijks ongeveer 50-65 mg elementair ijzer bevatten. Maagzuur is nodig om het ijzer te conjugeren met aminozuren, suikers en vitamine C, waardoor het elementaire ijzer wordt beschermd tegen omzetting in ijzerhydroxide in het proximale duodenum. Dit zou niet opneembaar zijn ten gevolge van de massale alkalische secreties van de alvleesklier die nodig zijn voor een normale absorptie. Deze informatie verzacht het gebruik bij gravida die bariatrische chirurgie hebben ondergaan met roux-en-Y of biliopancreatische bypass procedures. Een verscheidenheid van andere formuleringen zoals heem polypeptide, enteric coated en timed release ijzer, ogenschijnlijk ontworpen om de verdraagbaarheid te verhogen, zijn vergeleken met ijzersulfaat zonder verbetering in toxiciteit en met gelijkwaardige werkzaamheid.

Oraal ijzer is goedkoop, gemakkelijk verkrijgbaar en gemakkelijk te verkrijgen. Meer dan 70% van degenen aan wie het wordt voorgeschreven, klaagt echter over aanzienlijke maag-darmstoornissen, waaronder een metaalsmaak, irritatie van de maag en verergering van de constipatie, hetgeen leidt tot slechte therapietrouw (fig. 2). Deze symptomen zijn extra lastig omdat constipatie veel voorkomt tijdens de zwangerschap als gevolg van de snel stijgende progesteronwaarden die de darmtransit vertragen, en de vergrote baarmoeder die posterieur op het rectum drukt. Het gebruik van oraal ijzer wordt verder bemoeilijkt door recent gepubliceerd bewijs dat aantoont dat de serumspiegel van hepcidine ongeveer 48 uur na inname van een ijzertablet stijgt (waardoor de ijzerabsorptie en -afgifte worden belemmerd). Hepcidine, het door de lever gesynthetiseerde ijzerregulerende eiwit, vermindert de ijzerabsorptie ter hoogte van het darmepitheel en het vrijkomen van ijzer beladen circulerende macrofagen. Onlangs gepubliceerd ondersteunend bewijs met behulp van radioactief gemerkt oraal ijzersulfaat meldde een verbeterde absorptie met een enkele tablet op wisselende dagen in vergelijking met het gebruik van dagelijks of tweemaal daags ijzersulfaat . Hoewel deze geleidelijke aanvulling kan volstaan bij een individu dat niet zwanger is, is de behoefte bij zwangerschap dringender. Het is niet geloofwaardig om een snelle, klinisch zinvolle ijzersuppletie, die essentieel is voor de zich ontwikkelende foetus, te verwachten met een kleine dosis oraal ijzer.

Effect van dagelijkse ijzersulfaatsuppletie op de incidentie van gastro-intestinale bijwerkingen bij intraveneus ijzer-gecontroleerde gerandomiseerde controletests. Met toestemming: Tolkien et al.

Verder bewijs voor de ontoereikendheid van oraal ijzer bij veel zwangere vrouwen is gepubliceerd bewijs waaruit blijkt dat een ferritinespiegel van minder dan 15 ng/ml bij de moeder de ijzerstatus van de groeiende foetus in gevaar brengt, wiens ijzerbehoeften voor een normale hersenontwikkeling maximaal zijn vanaf week 34 . De huidige richtlijnen bevelen geen routinescreening op ijzertekort bij pasgeborenen aan. Maar de huidige richtlijnen bevelen ook geen routinematige prenatale screening en suppletie op ijzertekort aan als er geen anemie is. Deze punten van zorg zetten vraagtekens bij het huidige paradigma van frontline orale ijzertherapie bij matig tot ernstig anemische zwangere vrouwen na het eerste trimester en suggereren dat de parenterale route een voorkeursoptie kan zijn.

Het gebruik van intraveneus ijzer tijdens de zwangerschap blijft op zijn best sporadisch. Hoewel intraveneus ijzer in een groot aantal gepubliceerde onderzoeken vrijwel uniform veilig en effectief is gebleken, waarbij ernstige bijwerkingen uiterst zeldzaam zijn, lopen de aanbevelingen voor het gebruik ervan sterk uiteen, ongeacht welke van de momenteel beschikbare intraveneuze ijzerformuleringen wordt gebruikt. Het ACOG Practice Bulletin uit 2008 beveelt intraveneus ijzer aan bij de “zeldzame patiënt die geen bescheiden doses oraal ijzer kan of wil innemen”, met de kanttekening dat patiënten met ernstige malabsorptie baat kunnen hebben bij parenteraal ijzer. In tegenstelling daarmee stelt de richtlijn van het Verenigd Koninkrijk van 2012 dat “parenteraal ijzer moet worden overwogen vanaf het tweede trimester en tijdens de postpartumperiode voor vrouwen met een bevestigd ijzertekort die niet reageren op oraal ijzer of dit niet verdragen”. En in een recent overzicht van de behandeling van bloedarmoede tijdens de zwangerschap bevelen Achebe en Gafter-Gvili intraveneus ijzer aan voor patiënten in het tweede en derde trimester die orale ijzertolerant zijn, voor gravidas in het tweede trimester met hemoglobineconcentraties van minder dan 10,5 g/dL en voor iedereen in het derde trimester met bloedarmoede door ijzertekort. India heeft geen landelijke aanbevelingen voor het gebruik van intraveneus ijzer, hoewel sommige deelstaten, waaronder Karnataka, waar deze conferentie plaatsvond, het gebruik ervan in bepaalde omstandigheden aanbevelen. Er zijn geen bestaande richtlijnen voor de behandeling van niet-anemische, ijzergebrekkige zwangere vrouwen.

Het succesvolle gebruik van intraveneus ijzer tijdens de zwangerschap is nauwelijks nieuw. In 1964 en 1973 rapporteerden twee verschillende onderzoeken naar intraveneus ijzer bij ijzertekort bij gravidas de veiligheid en werkzaamheid bij meer dan 2500 zwangere vrouwen, van volledige vervangende dosering met ijzerdextraan in één enkele setting . Er werd een bijna alomtegenwoordige werkzaamheid waargenomen zonder ernstige bijwerkingen. Meer dan 50 jaar later werd echter onlangs de eerste prospectieve studie in de Verenigde Staten gepubliceerd over intraveneus ijzer tijdens de zwangerschap. Vierenzeventig gravidas met orale ijzerintolerantie en ijzergebrek in het tweede en derde trimester werden ondervraagd voor orale ijzerintolerantie, en indien aanwezig, werden ze behandeld met intraveneus ijzer. Allen kregen 1000 mg ijzer dextraan met een laag moleculair gewicht in 250 ml normale zoutoplossing gedurende 1 uur zonder premedicatie, tenzij er sprake was van meervoudige geneesmiddelenallergieën of astma. In dat geval werd voorafgaand aan de testdosis methylprednisolon toegediend. Vijftien minuten na een testdosis werd de rest van de dosis gedurende 1 uur toegediend en er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen. De ingeschrevenen werden na één, twee en zeven dagen opgeroepen om na te gaan of er vertraagde reacties waren. Vier weken na de infusie of postpartum werden de hemoglobineconcentraties en ijzerparameters gemeten. Achtenvijftig van de 73 vrouwen werden ondervraagd over de intervalgroei en ontwikkeling van hun baby’s. De gemiddelde pre- en post-hemoglobineconcentraties bedroegen respectievelijk 9,7 en 10,8 g/dL (P < 0,00001) en ferritine van 14,5 en 126,3 ng/mL (P < 0,000001). Hoewel zes patiënten voorbijgaande kleine infusiereacties vertoonden, die allemaal oplosten zonder therapie, werden er geen ernstige bijwerkingen waargenomen. Er waren gegevens voor 58 zuigelingen, in de leeftijd van 3 maanden tot 3 jaar, beschikbaar. Bij één kind werd een vertraagde ontwikkeling gemeld, die met 11 maanden was verdwenen; de overige 57 kinderen werden als normaal beschouwd. Bij geen van hen werd een ijzertekort vastgesteld. De auteurs concludeerden dat intraveneus ijzer minder toxiciteit heeft en, in overeenstemming met het overgrote deel van het gepubliceerde bewijsmateriaal, effectiever is dan oraal ijzer, waardoor het gebruik ervan dichter bij de eerstelijnstherapie wordt gebracht.

Deze gegevens ondersteunen een eerder gepubliceerd observationeel onderzoek door dezelfde groep van 189 opeenvolgende, niet geselecteerde, orale ijzerintolerante gravidas in het tweede en derde trimester die 1000 mg ijzer dextran met een laag moleculair gewicht in 1 uur kregen. Hemoglobineconcentraties stegen met 1-1,9 g/dL in 58% en met meer dan 2 g in 24%. De bloedarmoede verdween bij 95%. Er werden geen ernstige bijwerkingen waargenomen. De auteurs concludeerden dat een grote, eenmalige, snel toegediende dosis intraveneus laag-moleculair gewicht ijzer dextran effectief, veilig en gemakkelijk was. Een recent prospectief internationaal, open-label gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek vergeleek ijzercarboxymaltose met oraal ijzer. Meer deelnemers aan de studie bereikten correctie met de intraveneuze formulering zonder de frequente gastro-intestinale bijwerkingen die werden waargenomen in de orale ijzerarm. In nog een andere prospectieve vergelijking van laagmoleculairgewicht ijzerdextraan en ijzercarboxymaltose meldden de auteurs een hemoglobineverhoging van 2,34-2,57 g/dL na 4 weken zonder ernstige bijwerkingen in beide groepen en concludeerden dat beide formuleringen effectief en veilig zijn, met een laag risico op bijwerkingen.

Het is niet de bedoeling van dit overzicht om een uitputtend compendium te geven van de litanie van gepubliceerd bewijs over intraveneus ijzer tijdens de zwangerschap. De illustratieve voorbeelden die worden gegeven zijn echter consistent met het overweldigende overwicht van gepubliceerde gegevens die de veiligheid en werkzaamheid van alle intraveneuze ijzerformuleringen ondersteunen bij het corrigeren van ijzertekort bij zwangere vrouwen. Een consistente bevinding in vrijwel alle gepubliceerde gegevens is de afwezigheid van ernstige bijwerkingen. Waarom is er dan zoveel weerstand bij verloskundigen en gynaecologen tegen het opnemen van intraveneus ijzer in het behandelparadigma van ijzertekort tijdens de zwangerschap? Het antwoord zou kunnen zijn dat de folklore van angst voor ernstige bijwerkingen, waaronder anafylaxie, in combinatie met het feit dat geen enkele intraveneuze ijzerformulering de hoogste veiligheidswaardering van de FDA heeft gekregen, verloskundigen ontmoedigt die toch al worstelen in een rechtsgevoelige omgeving (vooral in de Verenigde Staten). Een verkeerde interpretatie van kleine infusiereacties als een ernstige overgevoeligheid remt het gebruik nog verder af. Oudere formuleringen van intraveneus ijzer bestaande uit ijzer dextran met een hoog moleculair gewicht, die niet langer beschikbaar zijn, werden in verband gebracht met een incidentie van ernstige overgevoeligheid van 1-3%. IJzersaccharose en ijzergluconaat zijn veilig en effectief, maar hun kleinere koolhydraatkernen binden elementair ijzer minder goed en sluiten toediening van doses groter dan 200-300 mg in één keer uit vanwege het vrijkomen van grotere hoeveelheden labiel vrij ijzer. Nieuwere formuleringen in de Verenigde Staten, Europa en Azië, waaronder ijzerdextraan met een laag molecuulgewicht, ijzercarboxymaltose, ferumoxytol en ijzerisomaltoside, kunnen als volledige vervangingsdosis worden toegediend in een kort bezoek van 15-60 minuten als gevolg van de complexe koolhydraatkernen die het elementaire ijzer sterker binden, waardoor de hoeveelheid labiel vrij ijzer wordt beperkt. Deze formuleringen worden in verband gebracht met een lagere incidentie van infusiereacties dan ijzersaccharose of ijzergluconaat en hebben een veel lagere incidentie van ernstige bijwerkingen, met een geschatte incidentie van dergelijke ernstige bijwerkingen van minder dan 1:250.000 doses.

Deze samengestelde conclusies komen overeen met de resultaten van een grote meta-analyse van 103 trials met meer dan 10.391 patiënten die werden behandeld met intraveneus ijzer in vergelijking met 4044 die oraal ijzer kregen, 1329 geen ijzer, 3335 placebo en 155 die werden behandeld met intramusculair ijzer. In deze grote populatie waren 935 vrouwen zwanger en nog eens 748 peripartum. Intramusculair ijzer is pijnlijk, vereist meerdere injecties, geeft vlekken op de bil en is in verband gebracht met gluteale sarcomen en moet daarom worden vermeden. In het algemeen werden infusiereacties waargenomen bij intraveneus ijzer, hoewel dit niet vaak voorkwam, hoewel er geen toename was van ernstige ongewenste voorvallen bij intraveneus ijzer in vergelijking met controles, inclusief placebo (95% CI 0,93-1,17, 97 trial I2 = 9%). Er werd geen verschil in veiligheid of werkzaamheid gemeld tussen de onderzochte formuleringen, consistent met alle prospectieve, intra-institutionele retrospectieve studies en meta-analyses .