Erge pijn, onafhankelijk van medische therapie, kan leiden tot plotselinge, onverwachte dood. Hartstilstand is de oorzaak, en behandelaars moeten weten hoe ze een risicopatiënt kunnen herkennen.
Een plotselinge, onverwachte dood kan zich voordoen bij een ernstige, chronische pijnpatiënt, en de terminale gebeurtenis kan geen verband houden met medische therapeutica. Gelukkig wordt plotseling overlijden bij pijnpatiënten niet meer zo vaak waargenomen als in het verleden, wat waarschijnlijk te danken is aan een betere toegang tot ten minste enige behandeling. Plotseling overlijden komt echter nog steeds voor, en behandelaars moeten weten hoe ze een “risicopatiënt” kunnen herkennen.
Onverwacht, plotseling overlijden als gevolg van ernstige pijn wordt slecht gewaardeerd, omdat veel waarnemers ernstige pijn nog steeds zien als een onschadelijke overlast in plaats van een potentiële fysiologische calamiteit. In veel gevallen, vlak voor het overlijden, laat de patiënt zijn familie weten dat hij zich zieker voelt dan gewoonlijk en verlichting zoekt in zijn bed of op zijn bank. Helaas worden sommige van deze patiënten niet meer wakker. Andere patiënten sterven, zonder waarschuwing, in hun slaap of worden ineengezakt op de grond gevonden. De agressieve toxicologie en forensische procedures van de moderne geneeskunde na het overlijden hebben bijgedragen tot het slechte begrip van de doodsbedreiging van pijn. In sommige gevallen is een pijnpatiënt die op de juiste wijze werd behandeld met een opioïde of een ander middel dat een overdosis of misbruik kan veroorzaken, plotseling en onverwacht overleden. Na de dood werden drugs in de lichaamsvloeistoffen aangetroffen en naar mijn mening verklaarde de lijkschouwer ten onrechte dat de dood een “toevallige overdosis” of een “toxische reactie” op de drugs was, in plaats van de echte boosdoener aan te wijzen, die een “uit de hand gelopen” pijngolf kan zijn geweest.
Dit artikel is gedeeltelijk bedoeld om de aandacht te vestigen op het feit dat de loutere vondst van misbruikte drugs bij autopsie niet noodzakelijkerwijs betekent dat de drugs het overlijden hebben veroorzaakt. In feite kunnen de drugs de dood hebben uitgesteld. Sommige artsen zijn ten onrechte beschuldigd van het veroorzaken van sterfgevallen door overbehandeling met drugs, terwijl in feite onderbehandeling van pijn het overlijden kan hebben veroorzaakt. Bovendien worden bloedspiegels van opioïden die bij autopsie van een plotseling overleden patiënt worden vastgesteld, maar al te vaak ten onrechte beschouwd als toevallige overdosering, omdat de patholoog niet weet dat chronische pijnpatiënten met een stabiele dosis opioïden volledig kunnen functioneren met serumspiegels van hun voorgeschreven opioïden die veel hoger zijn dan de dodelijke niveaus bij opioïd-naïeve patiënten.1
Hier volgen de mechanismen van plotseling, onverwacht overlijden bij pijnpatiënten en enkele beschermende maatregelen die artsen moeten nemen om te voorkomen dat zij ten onrechte worden beschuldigd van het veroorzaken van een plotseling, onverwacht overlijden. Belangrijker nog is dat hier enkele klinische tips worden gegeven om de chronische pijnpatiënt te helpen identificeren die een hoog risico loopt op een plotselinge, onverwachte dood, zodat een agressievere pijnbehandeling kan worden gegeven.
Een korte anekdotische geschiedenis
Als laatstejaarsstudent geneeskunde aan de universiteit van Kansas in het begin van de jaren zestig moest ik een stage volgen bij een plattelandsdokter. Toen we op een dag onze ronde deden langs het verpleeghuis, hoorde ik een boerin verklaren: “Gisteravond heeft de pijn mijn moeder gedood.” Sindsdien heb ik herhaaldelijk gehoord dat pijn een geliefde heeft gedood. De folklore vermeldt vaak dat mensen zowel “door” als “in” pijn sterven. Er is echter weinig geschreven over deze gebeurtenissen.
In de beginjaren van mijn pijnpraktijk, die ik in 1975 begon, waren er verschillende patiënten die plotseling en onverwacht overleden. Vandaag de dag overkomt mij dit nog maar zelden, omdat ik geleerd heb “het onverwachte te verwachten” en te bepalen welke patiënten een hoog risico lopen op plotseling overlijden. In de afgelopen jaren heb ik een aantal rechtszaken en gevallen van wanpraktijken bekeken waarin chronische pijnpatiënten plotseling en onverwacht overleden. In sommige van deze gevallen werden artsen ervan beschuldigd te hoge of verkeerde doses opioïden en andere geneesmiddelen te hebben voorgeschreven en zo een plotseling, onverwacht overlijden te hebben veroorzaakt, ook al had de patiënt gedurende langere perioden gestabiliseerde doses opioïden en andere geneesmiddelen genomen. De autopsie toonde ook geen bewijs van longoedeem (een kenmerkend teken voor overdosering en ademhalingsdepressie). In gevallen waarin de arts valselijk werd beschuldigd, zorgde de vondst na het overlijden van misbruikte drugs in lichaamsvloeistoffen ervoor dat een familielid, regelgevende instantie of openbare aanklager valselijk een aanklacht tegen de arts indiende.
Setting en oorzaak
Onverwachte sterfgevallen bij chronische pijnpatiënten vinden meestal thuis plaats. Soms vindt het overlijden plaats in een ziekenhuis of in een detoxificatiecentrum. De voorgeschiedenis van deze patiënten is vrij typisch. De meesten zijn te ziek om het huis te verlaten en brengen veel tijd in bed of op de bank door. De dood treedt vaak in tijdens de slaap of wanneer de patiënt opstaat om naar het toilet te gaan. In sommige gevallen meldt de familie dat de patiënt buitengewoon veel tijd op het toilet doorbracht vlak voordat hij instortte en overleed. Plotseling en onverwacht overlijden kan echter overal en op elk moment gebeuren, zoals pijnpatiënten die onverwacht en plotseling zijn overleden op het werk of in een auto zijn aangetroffen.
Coronaire spasmen en/of hartritmestoornissen die tot een hartstilstand of asystolie leiden, zijn in de meeste van deze gevallen de klaarblijkelijke doodsoorzaak, omdat er bij autopsie geen consistente bruto pathologie is gevonden.2-5 Directe hartstilstand lijkt een verklaring te zijn voor plotseling instorten of overlijden tijdens de slaap. Misschien zijn constipatie en het zich inspannen om de ontlasting te laten gaan factoren van cardiale belasting, aangezien sommige pijnpatiënten tijdens de defecatie overlijden. Acute sepsis als gevolg van bijnierfalen en immuunsuppressie kan een verklaring zijn voor sommige plotselinge sterfgevallen.
Twee mechanismen van hartdood
Erge pijn is een verschrikkelijke stress.6,7 Ernstige pijnopflakkeringen, acuut of chronisch, veroorzaken dat de hypothalamus-hypofyse-bijnieras glucocorticoïden (cortisol, pregnenolon) en catecholamines (adrenaline en noradrenaline) produceert in een poging om de stress biologisch in te dammen.8,9 Catecholamines hebben een direct, krachtig stimulerend effect op het cardiovasculaire systeem en ernstige tachycardie en hypertensie zijn het gevolg.10 De polsslag kan vaak oplopen tot meer dan 100 slagen per minuut en zelfs tot meer dan 130 slagen per minuut. De bloeddruk kan oplopen tot meer dan 200 mmHg systolisch en meer dan 120 mmHg diastolisch. Naast de afgifte van bijniercatecholamine veroorzaken pijnopflakkeringen overactiviteit van het autonome, sympathische zenuwstelsel, die een extra stimulans geven aan door catecholamine veroorzaakte tachycardie en hypertensie. Lichamelijke tekenen van autonome, sympathische overactiviteit, naast tachycardie en hypertensie, kunnen zijn: mydriasis (verwijde pupil), zweten, vasoconstrictie met koude extremiteiten, hyperreflexie, hyperthermie, misselijkheid, diarree, en braken.
De gecombineerde fysiologische effecten van overmatige catecholamine-afgifte en autonome, sympatische ontlading kunnen het hart zo zwaar belasten dat coronaire spasmen, hartritmestoornissen en plotse dood ontstaan.11 Pijnpatiënten met onderliggende arteriosclerose of andere hartaandoeningen lopen een hoger risico op plotse dood. Een patiënt met angina of gegeneraliseerde arteriosclerose loopt bijvoorbeeld een hoog risico en moet agressief behandeld worden. Er zijn anekdotische verslagen waarin een patiënt wiens pijn goed onder controle was met opioïden onverwacht overleed met een onderliggende hartziekte. In één rapport werd een 40-jarige pijnpatiënt die opioïden gebruikte dood aangetroffen en bij de autopsie werd een niet eerder herkende coronaire hartziekte vastgesteld, die de doodsoorzaak bleek te zijn. Sommige sterfgevallen van patiënten kunnen te wijten zijn aan andere comorbide aandoeningen, al dan niet bekend, en kunnen geen verband houden met het pijnprobleem.
Voorbeeld #1
Een 60-jarige man met ernstige pijn als gevolg van de ziekte van Lyme-gerelateerde artritis heeft gegeneraliseerde arteriosclerose. Wanneer zijn pijn opflakkert, heeft hij hypertensie, tachycardie van meer dan 100 slagen per minuut, en angina. Bij talrijke gelegenheden is hij in het ziekenhuis opgenomen wegens pijn op de borst en hij gebruikt regelmatig nitraten voor noodverlichting van de hartklachten. Hij werd behandeld met een langwerkend opioïd voor de basispijn en een kortwerkend opioïd voor de doorbraakpijn. Deze behandeling heeft zijn angina onder controle en heeft ziekenhuisopnames gedurende meer dan 2 jaar voorkomen.
Het tweede mechanisme, dat plotselinge dood kan veroorzaken, is bijnierinsufficiëntie. De hypothalamus-hypofyse-bijnieras kan acuut en plotseling uitgeput raken tijdens perioden van ernstige pijn, wat kan leiden tot een levensbedreigende daling van cortisol, aldosteron en mogelijk andere bijnierhormonen (figuur 1).12 Bij een plotselinge daling van de bijnierhormoonproductie kan er een ernstige elektrolytenonbalans ontstaan (bijv. laag natrium, hoog kalium), die kan leiden tot hartritmestoornissen en de dood. Hoewel niet gedocumenteerd, kunnen sommige plotselinge sterfgevallen waarschijnlijk een gelijktijdig gevolg zijn van overmatige sympathische stimulatie en een onbalans in de elektrolyten.
Identificatie van de risicopatiënt
Een actieve, ambulante pijnpatiënt die milde tot matige, intermitterende pijn heeft, loopt geen hoog risico op plotseling overlijden. De patiënt met een hoog risico op plotseling overlijden is een ernstige pijnpatiënt die functioneel beperkt is en een verscheidenheid aan behandelingsmiddelen moet gebruiken, waaronder opioïden en neuropathische geneesmiddelen, om de pijn onder controle te houden. Naar alle waarschijnlijkheid is de patiënt met gecentraliseerde pijn en ontsteking van het centrale zenuwstelsel als gevolg van activatie van gliacellen, de patiënt die waarschijnlijk ernstige flares zal krijgen die ernstig genoeg zijn om de endocriene en cardiovasculaire systemen aan te tasten. Acute pijn die ernstig genoeg is om overstimulatie van het hart en de dood te veroorzaken komt meestal alleen voor bij ernstig trauma. Pijn als gevolg van moderne chirurgie is goed onder controle te houden met pijnstillers, zodat plotseling overlijden als gevolg van door een operatie veroorzaakte pijn op zich in feite tot het verleden behoort. Ongevallen, trauma’s en oorlogsverwondingen vormen hierop een uitzondering. In deze situaties heeft een patiënt met ondraaglijke pijn die tekenen van overmatige sympatische ontlading vertoont, een progressieve spoedbehandeling nodig om de overmatige sympatische ontlading onder controle te krijgen.13,14 Tekenen van overmatige sympatische ontlading die aan het bed, op de spoedeisende hulp of op de plaats van het ongeval kunnen worden waargenomen, zijn mydriasis, diaforese, hyperthermie, tachycardie, hypertensie en hyperreflexie.15,16
De chronische pijnpatiënt die een hoog risico op plotse dood loopt, kan gewoonlijk bij een klinisch bezoek worden opgespoord (tabel 1). Patiënt en familie zullen een voorgeschiedenis van functionele beperkingen geven. De meest typische geschiedenis zal er een zijn waarin de patiënt constante, dagelijkse pijn heeft, afgewisseld met ernstige opflakkeringen, die een aan bed of bank gekluisterde toestand veroorzaken. Hoewel de dosering van de medicatie hoog kan zijn, kan het zijn dat deze niet effectief genoeg is om pijnopflakkeringen en plotseling overlijden te voorkomen. De patiënt zal waarschijnlijk een overmatige sympathische ontlading vertonen. In de anamnese omvat dit golven of episoden van allodynie, warme en koude opvliegers, hyperalgesie, en ernstige slapeloosheid. Lichamelijk onderzoek kan overmatige sympathische ontlading aantonen door een of alle van de volgende tekenen: tachycardie, hypertensie, vasoconstrictie (koude handen/voeten), mydriasis (verwijde pupil), en hyperreflexie.
De serumspiegels van cortisol, pregnenolon of corticotropine (adrenocorticotroop hormoon) kunnen subnormaal zijn, wat erop wijst dat het immuunsysteem en het genezingssysteem zijn aangetast, waardoor de patiënt onderhevig is aan infecties en interferentie met de effectiviteit van opioïden.
Wanneer hoge risico-indicatoren worden gevonden, moeten therapeutische aanpassingen in soort, hoeveelheid en kwaliteit van de pijnbehandeling worden doorgevoerd om de risicofactoren te minimaliseren of te elimineren. In het bijzonder moet worden geprobeerd hypertensie, tachycardie en hormoonspiegels te normaliseren.
Toediening van methadon en plotselinge dood
Naast overdosering en ademhalingsdepressie is het opioïd methadon in verband gebracht met een cardiale geleidingsstoornis (verlengd QT-interval), “torsades de pointes” genaamd, die een onverwachte, plotselinge dood kunnen veroorzaken.17,18Deze stoornis kan plotselinge dood door hartstilstand veroorzaken. Geen enkel ander opioïd is geloofwaardig in verband gebracht met hartgeleidingsstoornissen. Naast het probleem van QT-verlenging treden veel methadon-gerelateerde sterfgevallen op tijdens de eerste paar dagen van gebruik, waardoor de sterfgevallen in deze gevallen waarschijnlijker te wijten zijn aan het feit dat de voorschrijver zich niet bewust was van de lange halfwaardetijd van methadon en, bijgevolg, accumulatie in de bloedbaan omdat de dosis te snel werd getitreerd.
Het herkennen van QT-verlenging heeft echter tot aanzienlijke controverse geleid en veel deskundigen zijn van mening dat een elektrocardiogram moet worden gemaakt om te screenen op een verlengd QT-interval voor en/of tijdens de toediening van methadon.17 Het optreden van “torsades de pointes” met methadon is meestal dosisgebonden en geassocieerd met gelijktijdig gebruik van antidepressiva of benzodiazepinen. Als een patiënt die methadon gebruikt plotseling overlijdt als gevolg van hartritmestoornissen, zal er bij autopsie geen sprake zijn van grove pathologie, wat typerend is voor plotseling overlijden bij een pijnpatiënt. De voorschrijvende arts kan er echter van worden beschuldigd te veel methadon te hebben voorgeschreven. Vanwege dit risico hebben veel artsen ervoor gekozen om methadon te mijden en het risico te vermijden dat zij ten onrechte worden beschuldigd van het te veel voorschrijven van methadon. Vanuit klinisch oogpunt moet het gebruik van antidepressiva en benzodiazepinen worden beperkt als methadon wordt voorgeschreven, omdat deze hulpstoffen methadondoden lijken te vergemakkelijken.
Risico op sepsis
Hoewel niet goed gedocumenteerd, komen acute sepsis en plotselinge dood waarschijnlijk voor bij sommige ernstige, chronische pijnpatiënten. Het mechanisme wordt waarschijnlijk in gang gezet door subnormale serumspiegels van cortisol of andere hormonen als gevolg van bijnieruitputting. Chronische subnormale bijnierhormoonspiegels brengen het beschermende immuunsysteem in het lichaam ernstig in gevaar, waardoor de patiënt vatbaar wordt voor virulente bacteriën en andere ziekteverwekkers.19,20 De auteur heeft vaak extreem lage cortisolspiegels gevonden (minder dan 1,0 mg/dL) bij patiënten met hardnekkige pijn die onder behandeling waren. Men kan zich alleen maar afvragen hoeveel pijnpatiënten plotseling zijn overleden aan acute sepsis. Hoewel de documentatie van deze pathologische gebeurtenis schaars is, moeten artsen zich ervan bewust zijn dat extreem lage serumspiegels van bijnierhormonen geassocieerd worden met een aangetast immuunsysteem en sepsis.
Dood na plotseling stoppen met opioïden
Er bestaat een misleid idee onder sommige verslavings- en geestelijke-gezondheidsdeskundigen dat het afkicken van opioïden een onschuldige procedure is die geen risico’s met zich meebrengt. Deze school van denken zegt dat alleen het afkicken van alcohol en benzodiazepines riskant is. Dit is over het algemeen waar, tenzij de patiënt die afhankelijk is van opioïden ernstige onderliggende pijn heeft en opioïden uitsluitend gebruikt voor pijnbestrijding. Bij sommige patiënten kunnen opioïden de onderliggende pijn zo goed maskeren dat een arts misschien niet eens gelooft dat pijnrecidief een mogelijkheid is zodra de opioïden worden gestopt.
Patiënten met ernstige pijn die goed onder controle wordt gehouden door opioïden, kunnen kandidaten voor plotselinge dood zijn als hun opioïden overhaast worden gestopt. Als opioïden bij een ernstige pijnpatiënt overhaast worden gestopt, kan de gemaskeerde pijn opvlammen met ernstige autonome, sympathische ontlading en overstimulatie van de bijnieren tot overmatige productie van catecholamines tot gevolg, met hartritmestoornissen en hartstilstand als gevolg. Er zijn rechtszaken wegens wanpraktijken geweest wanneer opioïden overhaast werden gestopt bij een pijnpatiënt. Hier volgen twee voorbeelden die de auteur bekend zijn.
Voorbeeld #1
Een 45-jarige vrouw met fibromyalgie en ernstige pijn werd goed onder controle gehouden met morfine met verlengde afgifte voor de basispijn en hydrocodon met korte werking voor de doorbraakpijn. Ze ging naar een afkickprogramma waar haar werd verteld dat fibromyalgie alleen psychotherapie vereiste en geen opioïden. Het detoxificatieprogramma stopte al haar opioïden en plaatste haar voor straf in isolatie omdat ze opioïden gebruikte als een “kruk” in plaats van “haar problemen onder ogen te zien”. Ze overleed plotseling ongeveer 36 uur nadat alle opioïden waren gestopt.
Voorbeeld #2
Een 42-jarige man had een werkblessure en kreeg vervolgens reflex sympatische dystrofie (RSD) of complex regionaal pijnsyndroom (CRPS). Zijn pijn werd redelijk goed onder controle gehouden met fentanyl transdermale patches (Duragesic) voor de basispijn en kortwerkende oxycodon (OxyContin) voor de doorbraakpijn. Zijn arbeidsongeschiktheidsverzekeraar liet hem evalueren door “deskundigen” die beweerden dat pijn onmogelijk langer dan ongeveer 6 maanden na het letsel kon bestaan, en dat RSD en CRPS geen “legitieme diagnoses” waren. Op basis van de mening van hun “deskundigen” stopte de WAO-verstrekker hals over kop al zijn opioïden door te weigeren ervoor te betalen. De man overleed plotseling 4 dagen na het abrupt stoppen van zijn opioïden.
Waarde van Opioïd Serum Spiegels
Patiënten die ernstige chronische pijn hebben, opioïden gebruiken, en een aantal tekenen en symptomen met een hoog risico op plotseling overlijden vertonen zoals hierboven beschreven, zouden opioïd bloedspiegels moeten laten doen. Waarom? Wettelijke bescherming. Als een ernstige chronische pijnpatiënt die opioïden gebruikt plotseling overlijdt, kan de arts ervan worden beschuldigd te veel te hebben voorgeschreven en een overdosis te hebben veroorzaakt, tenzij hij/zij de opioïdenbloedspiegels van voor de dood van de patiënt in het dossier heeft staan. Bedenk dat er bij autopsie geen hartpathologie gevonden zal worden als de patiënt plotseling overlijdt aan een hartritmestoornis of een hartstilstand. En, de lijkschouwer zal de dood waarschijnlijk een overdosis noemen en de schuld geven aan de voorschrijvende arts. Hier volgen twee illustratieve gevallen.
Voorbeeld #1
Een 28-jarige man, voormalig voetballer, had ernstige degeneratie van zijn wervelkolom en knieën. Hij overleed in zijn slaap en zijn dood werd door de lijkschouwer onderzocht. Bij autopsie had hij een methadonbloedspiegel van 400 ng/mL. De voorschrijvende arts stond op het punt te worden aangeklaagd wegens nalatigheid door de plaatselijke officier van justitie, totdat de arts aantoonde dat de methadonbloedspiegels van de patiënt bij leven tussen 500 en 650 ng/mL lagen.
Voorbeeld #2
Een 58-jarige vrouw met genetische porfyrie leed al meer dan 20 jaar aan ernstige gegeneraliseerde pijn. Ze stortte in haar woonkamer in elkaar en stierf plotseling. Bij autopsie werd vastgesteld dat zij drie fentanyl pleisters droeg (100 mcg/uur). Bij de autopsie werd bij haar een fentanyl-bloedspiegel van 10 ng/mL en een morfine-bloedspiegel van 150 ng/mL gevonden. Haar voorschrijvende arts kon aan de onderzoekers van de sheriff aantonen dat zij vóór haar dood een fentanyl- en morfinebloedspiegel had die aanzienlijk hoger was dan de waarden die bij de autopsie werden gevonden. Er werd nooit een aanklacht tegen de arts ingediend.
Samenvatting
Hoewel plotse, onverwachte dood bij chronische pijnpatiënten lijkt af te nemen in incidentie door een betere toegang tot behandeling, moeten behandelaars zich ervan bewust zijn dat plotse, onverwachte dood kan voorkomen onafhankelijk van opioïdtoediening. Het precieze doodsmechanisme is een hartstilstand of asystolie ten gevolge van coronaire spasmen, aritmie en/of een verstoring van het elektrolytenevenwicht. Ernstige chronische pijn veroorzaakt overmatige sympatische ontlading via het autonome zenuwstelsel en overstimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnieras, die een grote productie van bijniercatecholamines veroorzaakt. De chronische pijnpatiënt die het grootste risico loopt op plotseling overlijden is de patiënt bij wie de ongecontroleerde pijn en de pijnopflakkeringen zo groot zijn dat ze een hoge mate van functionele invaliditeit veroorzaken. De pijnpatiënten die ambulant en actief zijn, lopen geen hoog risico op plotseling overlijden. Het bepalen van opioïdenbloedspiegels tijdens de behandeling van patiënten met een hoog risico op plotseling overlijden wordt geadviseerd als medisch-juridische bescherming voor het geval er na het overlijden opioïden in het bloed aanwezig zijn. Patiënten van wie is vastgesteld dat ze een hoog risico lopen, moeten worden gecontroleerd door regelmatige bezoeken aan de kliniek, en er moeten inspanningen worden gedaan om overmatige sympathische ontlading en bijnierdeficiënties onder controle te houden.