Discussion
De huidige studie toont aan dat het MACE-percentage significant hoger was in de clopidogrelgroep dan de aspirinegroep na één jaar follow-up. Patiënten op clopidogrel hadden een hoger risico op recidiverende beroerte en AMI dan die op aspirine. Het risico van overlijden was echter vergelijkbaar bij patiënten die zowel clopidogrel als aspirine kregen.
Het hogere MACE-percentage in de clopidogrelgroep was onverwacht. De CAPRIE-studie meldde dat patiënten die werden behandeld met clopidogrel een lager risico hadden op samengestelde vasculaire voorvallen (ischemische beroerte, AMI of overlijden) dan aspirine (5,32% versus 5,83%), met een relatieve risicovermindering (RRR) van 8,7% in het voordeel van clopidogrel (95% CI = 0,3-16,5, p 0,043). Deze bevinding kan echter te wijten zijn aan de werking van clopidogrel, die de meest significante werkzaamheid opleverde, voornamelijk in de subgroep van patiënten met perifeer vaatlijden (PAD) met een relatieve risicoreductie (RRR) van 23,8% (95% CI = 8,9-36,2, P<0,01), maar niet in de subgroepen van beroerte en AMI . Ongeveer 33% patiënten met PAD werden gerekruteerd in de CAPRIE-studie, wat de mogelijkheid doet rijzen dat clopidogrel in de algemene resultaten een groter voordeel leek op te leveren dan aspirine. Hoewel het aantal patiënten met PAD niet goed gedocumenteerd was in de huidige studie, zou het laag moeten zijn aangezien de prevalentie van PAD veel lager is in Aziatische dan in Westerse landen . De prevalentie van PAD in Taiwan is ongeveer 7,2% zoals eerder gerapporteerd.
De redenen waarom aspirine in de huidige studie een hogere werkzaamheid zou kunnen hebben dan clopidogrel, zouden meerdere factoren kunnen hebben. Ten eerste is er een mogelijkheid van resistentie tegen clopidogrel bij onze proefpersonen. Resistentie tegen bloedplaatjes bij patiënten met een ischemisch herseninfarct is de laatste jaren een belangrijk aandachtspunt geworden. Zowel clopidogrel als aspirine zouden een resistentie of non-responsiviteit kunnen hebben waardoor de behandeling faalt bij patiënten met een ischemische beroerte. Aspirine resistentie zou gerelateerd kunnen zijn aan genetische polymorfismen van COX-1, COX-2 of thromboxaan A2 synthase, terwijl clopidogrel resistentie te wijten zou kunnen zijn aan polymorfismen van receptor P2Y12, enzymen CYP3A4, CYP1A2, CYP2C19, of ABCB1 . Er is niet eerder onderzoek gedaan naar de genetische polymorfismen van aspirine bij Aziatische en Kaukasische bevolkingsgroepen. De genetische polymorfismen van clopidogrel in Aziatische, met name Chinese, populaties zijn echter hoger dan in Kaukasische. Dragers van het “loss-of-function”-allel CYP2C19 maken 50% tot 60% van de Chinese bevolking uit, terwijl zij 15% tot 30% van de Kaukasische bevolking uitmaken. Dragers van dit allel hebben een slechte stofwisselingssnelheid van clopidogrel. Dit zou een hoger risico kunnen geven op resistentie tegen clopidogrel bij onze proefpersonen. Een recente meta-analyse studie meldde dat de prevalentie van hoge trombocyten reactiviteit (HTPR), die geassocieerd is met de werkzaamheid van antiplatelet therapie bij patiënten met ischemische beroerte of TIA, bij aspirine 23% (95% CI: 20-28%) was en bij clopidogrel 27% (95% CI: 22-32%). Hieruit blijkt dat aspirine wellicht iets effectiever is dan clopidogrel voor antiplatelettherapie bij secundaire beroertepreventie.
Naast zijn antiplatelet-eigenschappen vertoont aspirine ook farmacologisch voordeel bij het verminderen van vasculaire schade door zijn antioxidante werking via remming van lipidenperoxidatie en DNA-beschadiging om de generatie van *OH-vrije radicalen te verminderen. Aspirine heeft ook ontstekingsremmende effecten door remming van cyclooxygenase om de progressie van vasculaire schade bij patiënten met hart- en vaatziekten en cerebrovasculaire aandoeningen te verminderen.
In de huidige studie zijn de MACE-percentages voor aspirine en clopidogrel respectievelijk 30,3% en 45,4%. Ze zijn aanzienlijk hoger dan die gerapporteerd in eerdere studies die de MACE-percentages rond 10% lieten zien voor beide antiplateletmiddelen . De studie van Lee et al. (2014) rapporteerde ook hogere percentages MACE, het was 23,7% voor clopidogrel en 38% voor aspirine . Hoewel deze studie ook gebruik maakte van dezelfde database van Taiwan NHID, waren de inclusiecriteria totaal verschillend omdat het doel was om clopidogrel-initiatie versus aspirine-re-initiatie te vergelijken voor vasculaire risicoreductie bij patiënten met ischemische beroerte en aspirineresistentie. Vandaar dat het resultaat van deze studie clopidogrel prefereerde boven herinitiatie met aspirine voor het verminderen van de MACE-percentages.
Een andere studie die gebruik maakte van Taiwan Stroke Registry (TSR) vond andere resultaten. Hoewel in deze studie waarbij TSR werd gebruikt, het MACE-percentage niet werd gemeten, waren de recidiverende beroertepercentages vrij laag, 3,46% voor aspirine en 3,79% voor clopidogrel. Het TSR-programma is een door de overheid gefinancierd project van 64 beroertecentra in academische en gemeenschapsziekenhuizen in Taiwan (de meeste tertiaire ziekenhuizen). TSR gegevens zijn erkend als representatief voor de nationale beroerte populatie in de NHIRD . Echter, NHIRD omvat eigenlijk de populatie van poliklinische en intramurale diensten van de lokale en primaire ziekenhuizen rond Taiwan, maar niet alleen tertiaire. Vandaar dat de kenmerken en resultaten van de patiënten tussen deze twee databases verschillend kunnen zijn. Niettemin moet de reden voor de hogere percentages MACE in de huidige studie verder worden onderzocht met meer gedetailleerde analyses van grote gegevensbestanden tussen NHIRD en TSR.
Een andere kwestie in de huidige studie was het veiligheidsprofiel van aspirine en clopidogrel. Hoewel het risico op intracerebrale bloedingen in beide groepen gelijk was, werden maag-darmbloedingen vaker aangetroffen bij patiënten met clopidogrel dan bij patiënten met aspirine. Dit was in tegenspraak met eerdere studies. Toch konden we de redenen achter deze bevinding niet onderzoeken. Deze bevinding, samen met de hogere percentages MACE onder de clopidogrelgroep in de huidige studie, zou de kloof kunnen weerspiegelen tussen de praktijk en klinische onderzoeken.
In de huidige studie gebruikten we gegevens uit de praktijk die meer in overeenstemming zijn met de werkelijke situatie, niet onder de strengere selectie van de studiepopulatie in gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken (RCT’s). Daarom zouden de werkzaamheid en veiligheid van antiplatelets andere resultaten kunnen opleveren. Real-world data en real-world evidence (RWE) worden in toenemende mate erkend als waardevol bij beslissingen in de gezondheidszorg. De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) gebruikt real-world data en RWE om de veiligheid en bijwerkingen van geneesmiddelen na het in de handel brengen te controleren en om regelgevende besluiten te nemen. Ontwikkelaars van medische producten maken ook gebruik van real-world data en RWE ter ondersteuning van klinische trials en observationele studies om innovatieve nieuwe behandelingsmethoden te ontwikkelen.
Dankzij de effectiviteit, lage kosten en wereldwijde beschikbaarheid wordt aspirine nog steeds aanbevolen als eerstelijns antiplatelet middel voor secundaire beroertepreventie. De farmaco-economische analyse van aspirine versus clopidogrel valt tot dusver echter uit in het voordeel van clopidogrel op basis van de gegevens uit de CAPRIE-trial . De kosteneffectiviteit van beide geneesmiddelen moet ook verder opnieuw worden bepaald met behulp van RWE. Op basis van onze bevindingen, naast het feit dat aspirine veel goedkoper is dan clopidogrel, suggereren wij dat de werkzaamheid van aspirine superieur is aan clopidogrel voor de preventie van ischemische beroerte op MACE. De resultaten van de huidige studie kunnen van waarde zijn om clinici te helpen bij het nemen van de beslissing om het meest geschikte antiplateletmiddel te kiezen voor een beter resultaat op de langere termijn.
Er zijn verschillende beperkingen in de huidige studie. Ten eerste is dit een retrospectieve cohortstudie waarbij de klinische beslissing voor het kiezen van aspirine of clopidogrel niet goed gedocumenteerd was. Ten tweede, zelfs met PS matching, kunnen er nog steeds inherente biases bestaan, waaronder verstorende factoren die geassocieerd zijn met zeer variabele gezondheidsprofielen en gelijktijdig gebruik van een verscheidenheid aan andere medicatie dan bloedplaatjesaggregantia. Deze variabelen kunnen van invloed zijn op de veiligheid en werkzaamheid van bloedplaatjesremmers en de kans op het ontwikkelen van MACE. Ten derde zijn de bevindingen van de huidige studie mogelijk niet van toepassing op andere rassen, aangezien deze studie voornamelijk betrekking had op etnische Chinese patiënten. Ten vierde waren er geen bijwerkingen beschikbaar uit de database om het veiligheidsprofiel van beide gebruikte antiplaatjes te verrijken. Daarom kon deze kwestie niet verder worden besproken. Ten slotte bestrijkt de huidige studie een follow-up periode van slechts 1 jaar voor het bepalen van het risico op MACE. Follow-up gedurende een langere periode zal waarschijnlijk het schijnbare verschil in langetermijnrisico van het ontwikkelen van MACE tussen 2 patiëntenpopulaties die aspirine en clopidogrel nemen voor secundaire beroertepreventie versterken.