Outcome and toxicity assessment of feline small cell lymphoma: 56 cases (2000-2010)

Results

Zesenveertig katten werden geïdentificeerd met bevestigd kleincellig lymfoom gedurende de studieperiode (tabel 1). Zes van deze gevallen werden geïdentificeerd op het HAVC en de rest werd geïdentificeerd via MJR-VHUP.

De meest voorkomende initiële klachten waren braken, gewichtsverlies (n = 24 (21,6%)) en anorexia (n = 22 (19,8%)). Vijfenveertig katten (80,3%) hadden een chronische voorgeschiedenis van klinische symptomen en 33 katten (58,9%) kregen een vorm van ondersteunende behandeling voorafgaand aan de diagnose. De meest voorkomende ondersteunende medicatie bestond uit orale antibiotica anders dan metronidazol (n = 18), metronidazol (n = 18) of een dieetproef (n = 9). Negen patiënten kregen steroïden voorafgaand aan de diagnose (prednison of budesonide: n = 7, injecteerbare steroïden: n = 2). Eenentwintig katten (37,5%) hadden meer dan één klinisch teken op het moment van diagnose en 22 (39,2%) kregen meer dan één ondersteunende behandeling voorafgaand aan de diagnose (Tabel 1).

Resultaten van compleet bloedbeeld en serum biochemie analyse waren beschikbaar voor 53 (94.6%) katten. Eenenveertig (73,2%) katten hadden resultaten van urineonderzoek beschikbaar voor evaluatie. Resultaten van abdominale echografie, röntgenfoto’s van de borst, testen op feline leukemie virus (FeLV) (n = 23 (41,1%)) en feline immunodeficiëntie virus (FIV) waren ook beschikbaar voor de meeste patiënten. Andere veel voorkomende diagnostische tests die werden uitgevoerd op het moment van de diagnose waren serum totaal T4 concentratie , feline pancreas lipase immunoreactiviteit , serum cobalamine concentratie , serum folaat concentratie en serum trypsine-achtige immunoreactiviteit .

Tot de meest voorkomende hematologische afwijkingen behoorden een rijpe neutrofilie (19,4%) en anemie (12,9%). Veel voorkomende serumchemische afwijkingen waren verhoogde leverenzymen (AST 32,0%, ALT 24,5%, ALP 18,9%, TBili 9,4%), evenals verhoogde BUN (18,9%) en creatinine (13,2%). Serum totaal T4 concentraties waren normaal bij 28 van 35 (80,0%) patiënten en serum cobalamine was verlaagd bij 3 van 8 (37,5%) patiënten. FeLV en FIV testen waren negatief bij alle katten. Ultrasonografische bevindingen omvatten verdikte darmen, vergrote mesenteriale lymfeklieren, vergrote milt of lever, prominente pancreas en milt- of leverknobbels. Een meetbare darmmassa werd vastgesteld bij 3 (5,8%) patiënten en peritoneale effusie was duidelijk bij 10 (19,2%) katten.

Histopathologische diagnose van lymfoom was beschikbaar in 53 (94,6%) gevallen. Biopsiemonsters omvatten volledige dikte (n = 32), endoscopische (n = 19) of naaldbiopsiemonsters (n = 2). De voor histopathologie bemonsterde weefsels omvatten het jejunum, duodenum, ileum, maag, lymfeklieren, dikke darm, lever en milt. De lever was het enige orgaan dat met naaldbiopsie werd bemonsterd. In de overige drie gevallen (5,4%) werd voor de diagnose een combinatie van cytologisch en bevestigend onderzoek gebruikt. PARR (n = 2) en flowcytometrie (n = 1) werden gebruikt om de cytologische verdenking van kleincellig lymfoom in drie gevallen te bevestigen. In het eerste geval toonden aspiraten van een pootzwelling in de voorpoot een monomorfe populatie van kleine lymfocyten, beschreven als lymfocytair infiltraat. PARR-analyse werd uitgevoerd op het cytologiemonster en bevestigde een klonale B-cel populatie, consistent met lymfoom. In het tweede geval toonden aspiraten van mandibulaire en popliteale lymfeklieren lymfoïde hyperplasie, met een verontrustende populatie van monomorfe kleine lymfocyten. Verdere testen met PARR bevestigden een klonale T-cel populatie, consistent met lymfoom. Aspiraten van de lever, milt en een mesenteriale lymfeklier bij de derde patiënt brachten verhoogde aantallen kleine lymfocyten aan het licht, vergelijkbaar met de lymfocyten die werden beoordeeld bij perifere lymfocytose (18 740 lymfocyten μL-1 op het moment van de diagnose). Flowcytometrie uitgevoerd op perifeer bloed bevestigde een duidelijke expansie van CD4 positieve T-cellen, wat voldoende ondersteunend bewijs leverde voor het starten van een behandeling voor kleincellig lymfoom. Negenenveertig patiënten (87,5%) werden daarom gecategoriseerd als patiënten met een lymfoom in het maagdarmkanaal. Zeven patiënten (12,5%) werden gecategoriseerd met louter extra-intestinaal lymfoom, op basis van de resultaten van de pathologische monsters en de hierboven vermelde groeperingsbeschrijvingen.

Achtendertig patiënten (66,6%) beschikten over beschikbare doseringsinformatie, terwijl de doseringen van 19 patiënten niet konden worden geregistreerd vanwege inconsistente rapportage. Achtentwintig (75,7%) van de 37 patiënten met beschikbare informatie over de dosering van steroïden kregen prednison of prednisolon in een dosis van 5 mg PO elke 24 u. Drie katten (8,1%) kregen budesonide in een dosis van 1 mg PO elke 24 u en twee katten (5,4%) kregen prednison of prednisolon in een dosis van 10 mg PO elke 24 u. De overige vier katten kregen wisselende doses prednison of prednisolon. Eenentwintig (56,8%) van de 37 patiënten met beschikbare informatie over de dosering van chemotherapie kregen om de dag chloorambucil in een dosering van 2 mg PO. Negen (24,3%) katten kregen een dosis van 2 mg PO op maandag, woensdag en vrijdag en 6 (16,2%) katten een dosis van 2 mg PO om de 72 uur. Eén kat kreeg 2 mg PO om de 24 uur. De mediane duur van de behandeling was 236 dagen (gemiddeld 331 dagen) met een bereik van 7-1111 dagen.

Toxiciteit was zeldzaam en over het algemeen mild, met 19 katten (33,9%) die bijwerkingen ondervonden gerelateerd aan chemotherapie. In totaal werden 25 voorvallen gedocumenteerd, meestal laaggradige (graad I en II in 72,7%, graad III in 27,3%) myelosuppressie bij 44,0% van de patiënten (Tabel 2). Tweeënvijftig procent van de bijwerkingen vereiste uitstel van behandeling om de toxiciteit aan te pakken, terwijl 32,0% staken van prednison en chlorambucil vereiste en vervolgens starten met een ander chemotherapieprotocol om de behandeling van hun ziekte voort te zetten. Vier procent vereiste een dosisvermindering om de toxiciteit op te lossen en van 4% werd aangetoond dat de toxiciteit volledig was verdwenen zonder specifieke therapie. Voor de overige bijwerkingen (8,0%) was alleen ondersteunende zorg nodig om de toxiciteit op te lossen.

Meerdere tot ernstige verhogingen van leverenzymen werden gedocumenteerd bij zes (10,7%) patiënten die chemotherapie kregen. Graad IV hepatotoxiciteit trad op bij al deze patiënten, waarbij bij één patiënt zowel graad III als graad IV hepatotoxiciteit optrad. Slechts één patiënt had leverbetrokkenheid van het lymfoom op basis van de resultaten van leverbiopsieën. Bij deze patiënt waren de leverenzymen verhoogd op het moment van de diagnose, maar 142 dagen na de behandeling met prednison en chlorambucil trad een eerste verbetering op. Op 192 dagen na de behandeling met chloorambucil-chemotherapie werden opnieuw verhoogde leverenzymen vastgesteld, maar deze verbeterden na het staken van de chloorambucil-behandeling. Bij de overige vijf patiënten was de ziekte gelokaliseerd in het maagdarmkanaal (n = 4) zonder betrokkenheid van de lever, of beperkt tot de poot van het thoracale lidmaat (n = 1). Drie van deze patiënten hadden licht verhoogde leverenzymen op het moment van de diagnose en bij allen werd een leveraspiratie verricht voordat met de therapie werd begonnen. De leveraspiraten wezen in twee gevallen op cholangitis en in het laatste geval op vacuolaire veranderingen. Bij slechts één van deze patiënten werd een biopsie van de aangetaste lever verricht, waarbij cholangitis werd aangetoond, zonder aanwijzingen voor lymfomen. De patiënt met gedocumenteerde vacuolaire verandering op het moment van diagnose ervoer zowel graad III als graad IV hepatotoxiciteit, die oploste zonder vertraging van de behandeling of stopzetting van de therapie (geen behandeling gestart na documentatie van toxiciteit). Bij de overige vijf patiënten die hepatotoxiciteit van graad IV vertoonden, moest de behandeling met chlorambucil worden gestaakt, wat uiteindelijk leidde tot het verdwijnen van de leverenzymstijging. De gemiddelde tijd tot het verdwijnen van de hepatotoxiciteit bij de zes patiënten was 76,4 dagen (range 6-228 dagen). De patiënt met gedocumenteerd leverlymfoom had nooit een volledige oplossing van de leverenzymstijging ondanks aanvankelijke verbetering tijdens de behandeling, en werd 179 dagen na de documentatie van de hepatotoxiciteit (369 dagen na de diagnose) uit het oog verloren.

Na 30 dagen werd bij 46 katten (82,1%) een respons op de behandeling gevonden, gebaseerd op verbetering (57,8% gedeeltelijke klinische respons) of resolutie (22,8% volledige klinische respons) van klinische symptomen. Na 90 dagen hadden 48 katten (85,7%) gereageerd op de chemotherapie (50,8% volledige klinische respons, 35,0% gedeeltelijke klinische respons). Elf katten (19,6%) waren non-responders op het tijdstip van 30 dagen, en vijf katten (8,9%) waren non-responders op dag 90. Twee andere katten werden gedood, één op dag 84 vanwege neurologische symptomen die niet gerelateerd werden geacht aan het lymfoom, gebaseerd op neurologische evaluatie en resultaten van magnetische resonantie beeldvorming van de hersenen met een voorlopige diagnose van dysmyeliniserende of neurodegeneratieve ziekte, en de tweede op dag 15 vanwege een progressieve afname van de kwaliteit van leven na de diagnose. Drieëntwintig (41,1%) patiënten ontwikkelden progressieve ziekte tijdens de follow-up periode, met een mediane progressievrije overleving van 1078 dagen (range 7-2479 dagen). De locatie van het lymfoom, gastro-intestinaal versus extra-intestinaal, bleek niet geassocieerd te zijn met progressievrije overleving (P = 0,23).

Drieënveertig (94,6%) patiënten hadden beschikbare informatie over de reden voor stopzetting van het eerstelijns prednison- en chloorambucilprotocol. Bij achttien patiënten (34,0%) werd de behandeling gestaakt omdat was vastgesteld dat zij in klinische remissie waren en hun beoogde behandelingsprotocol van 12 maanden hadden voltooid. Veertien patiënten (26,4%) werden uit het onderzoek gehaald vanwege progressieve ziekte. Vier patiënten (7,5%) werden stopgezet vanwege protocoltoxiciteit en twee (3,8%) vanwege het niet naleven van de voorschriften door de eigenaar. Helaas waren 15 (28,3%) patiënten verloren gegaan voor follow-up of overleden (n = 2) voorafgaand aan dit tijdstip van gegevensverzameling en de oorzaak voor het stopzetten van het protocol kon niet worden vastgesteld.

Tweeëntwintig patiënten (39,3%) kregen ten minste één reddingsprotocol na documentatie van ziekteprogressie. Negen patiënten (16,1%) kregen meer dan één reddingsprotocol. Het meest voorkomende eerstelijns rescue protocol was herintroductie van prednison en chloorambucil (n = 9), gevolgd door een COP-gebaseerd (cyclofosfamide, vincristine , prednison) protocol (n = 6), prednison en lomustine (n = 5), of prednison en cyclofosfamide (n = 2). Het totale responspercentage voor de eerste poging reddingschemotherapie was 59% (45% complete klinische respons, 14% partiële klinische respons). De mediane reddingspecifieke overleving voor alle katten was 861 dagen. De progressievrije overleving van katten die prednison en chlorambucil kregen was significant langer dan die van katten die prednison en lomustine kregen (Fig. 1). Katten die prednison en chloorambucil kregen, werden uit het initiële protocol verwijderd na voltooiing van het protocol (66,7%), non-compliance van de eigenaar (22,2%) of progressie van de ziekte (11,1%). Katten die prednison en lomustine rescue kregen werden uit het initiële protocol gestaakt vanwege ziekteprogressie in alle gevallen.

Vier patiënten (7,1%) hadden een secundaire neoplasie gediagnosticeerd tijdens de follow-up periode. Drie patiënten (5,4%) hadden een cytologisch bevestigde diagnose van grootcellig lymfoom, verkregen door aspiraten van de lever en milt (n = 2), nieren (n = 1) en pleurale effusie (n = 1). Alle katten hadden histopathologische diagnose van kleincellig lymfoom beperkt tot hun maagdarmkanaal 522, 681 en 1495 dagen voorafgaand aan de diagnose van grootcellig lymfoom. Twee katten kregen prednison en chlorambucil ten tijde van de diagnose van het grootcellig lymfoom en de ene patiënt kreeg alleen budesonide. Van twee patiënten was de meest recente diagnostiek beschikbaar die was verricht voor de diagnose van het grootcellig lymfoom en de resultaten van de abdominale echografie toonden een normaal uitziend maag-darmkanaal en een verdikking van de dunne darmwand bij beiden. Bij één patiënt werd 1126 dagen na de histopathologische diagnose van leverlymfoom de diagnose colon mucineus adenocarcinoom gesteld. Een colonmassa werd ontdekt op een abdominale echografie en exploratieve chirurgie met biopsieën toonde een carcinoom aan. Deze patiënt leefde 222 dagen na de diagnose met bijkomende chemotherapiebehandeling.

De totale mediane overlevingstijd voor alle katten met kleincellig lymfoom was 1317 dagen (range 15-2479 dagen) (Fig. 2). De mediane totale overlevingstijd voor katten met kleincellig lymfoom beperkt tot het maagdarmkanaal in vergelijking met extra-intestinale locaties was 1148 (range 15-2479) en 1375 (range 208-1805) dagen (P = 0,23). De totale mediane overlevingstijd voor katten die ten minste één reddingsprotocol kregen was niet significant verschillend van katten die geen reddingsbehandeling kregen. De mediane overlevingstijd voor katten die prednison en chlorambucil kregen toegediend was significant langer vergeleken met prednison en lomustine (Fig. 3). Veertien katten (25,0%) waren in leven aan het eind van de studie. Drieëntwintig katten werden aan het eind van de studie niet meer onderzocht. Van de 19 katten die overleden, overleden er 10 aan tumorgerelateerde oorzaken en negen aan niet-tumorgerelateerde oorzaken. Vier patiënten ondergingen een post-mortem onderzoek. Bij drie van deze patiënten werden aanwijzingen gevonden voor een kleincellig lymfoom in het maag-darmkanaal en in de lever. Eén patiënt had geen aanwijzingen voor lymfomen.