In een studie waarbij genetisch gemanipuleerde muizen werden gebruikt, hebben onderzoekers van Johns Hopkins enkele nieuwe moleculaire details ontdekt die lijken te verklaren hoe elektroconvulsietherapie (ECT) snel ernstige depressies verlicht bij zoogdieren, vermoedelijk ook bij mensen. De moleculaire veranderingen maken meer communicatie mogelijk tussen neuronen in een specifiek deel van de hersenen waarvan ook bekend is dat ze reageren op antidepressiva.
In een verslag van hun studie, online gepubliceerd op 20 okt. In een verslag van hun studie, online gepubliceerd op 20 oktober in Neuropsychopharmacology, zeggen de onderzoekers dat de bevindingen moeten helpen bij de ontwikkeling van behandelingen die doen wat ECT doet zonder de risico’s en bijwerkingen.
Nieuwe hersencellen ontwikkelen zich in de hippocampus van de hersenen na elektroconvulsietherapie bij een gezonde muis (boven) en een muis die het eiwit Narp mist (onder). De nieuwe cellen van de muizen zonder Narp hebben minder vertakte dendrieten, die nodig zijn voor communicatie met nabijgelegen hersencellen, dan de gezonde muizen.
“ECT is de meest effectieve behandeling die beschikbaar is voor ernstige en behandelingsresistente depressie, maar het vereist verdoving en kan bijwerkingen veroorzaken zoals geheugenverlies,” zegt Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., directeur van het Brain Stimulation Program en universitair hoofddocent psychiatrie en gedragswetenschappen aan de Johns Hopkins University School of Medicine. “Uitzoeken hoe ECT precies werkt op de hersenen is de sleutel tot het vinden van betere alternatieven.”
De nieuwe studie breidt het werk uit van Reti en zijn collega’s, wiens onderzoek zich onlangs heeft gericht op een gen in de hippocampus van de muizenhersenen dat het eiwit Narp maakt, waarvan is aangetoond dat het gekoppeld is aan verslaving en zogenaamd “gemotiveerd gedrag” meer dan een decennium geleden, toen Reti samenwerkte met Jay Baraban aan Johns Hopkins.
ECT, dat onder narcose en na inname van een spierverslapper aan depressieve patiënten wordt toegediend, zendt elektrische impulsen naar de hersenen via elektroden die op het hoofd zijn aangebracht. De elektrische stimulatie lokt een aanval uit. Een paar keer per week gedurende een korte periode herhaald, elimineert ECT depressieve symptomen voor langere tijd bij veel patiënten.
Werkend met muizen, hebben Reti en anderen eerder aangetoond dat binnen een paar minuten na ECT, bepaalde genen, met name Narp, worden aangezet in de hippocampus, een klein, zeepaardvormig deel van de hersenen in de temporale kwab dat helpt emoties te reguleren.
Voor de nieuwe studie waarin de rol van Narp bij ECT werd onderzocht, gebruikten de onderzoekers gezonde muizen en muizen die genetisch waren gefokt om Narp te missen.
Muizen in beide groepen ondergingen vijf sessies ECT die werd toegediend via oorclipelektroden. Afzonderlijk kregen beide soorten muizen “sham” procedures zonder de elektrische puls als controle. Elke ECT-sessie gaf een elektrische puls van 0,5 milliseconde gedurende 1 seconde, met een frequentie van 100 Hertz en 40 milliamp stroom, ongeveer 5 procent van de totale elektrische lading die aan een menselijke patiënt wordt gegeven.
Daarna maten de onderzoekers het gedrag van de muizen met behulp van een bekende zwemtest waarbij dieren in een tank gevuld met water worden geplaatst terwijl onderzoekers meten hoe lang ze zwemmen in vergelijking met hoe lang ze blijven drijven.
Een depressieve muis zal meer tijd besteden aan drijven, vergelijkbaar met het opgeven van actief zwemmen, dan een niet-depressieve muis. In een zes minuten durende test brachten gezonde muizen ongeveer 50 seconden van de laatste vier minuten drijvend door, terwijl de muizen zonder Narp in dit tijdsbestek ongeveer 80 seconden dreven.
De onderzoekers zeggen dat de resultaten aantonen dat Narp een specifiek doelwit is dat nodig is voor het effect van ECT als antidepressivum.
In zowel gezonde muizen als muizen zonder Narp, zette ECT het gen c-Fos aan waarvan bekend is dat het nog meer genen aanzet die door ECT worden geactiveerd binnen een uur na de laatste ECT-sessie.
Het was al bekend dat enkele weken na een ECT-procedure of na inname van een effectief antidepressivum stamcellen in de hippocampus worden aangezet en meer kopieën van hippocampale neuronen maken.
Om te zien of Narp een rol speelde bij het maken van deze nieuwe cellen in muizen, injecteerden de onderzoekers een synthetische molecule, BrdU, om de nieuw aangemaakte cellen die neuronen in de hippocampus zouden worden, te labelen en te kunnen detecteren. Zowel de gezonde muizen als de muizen zonder Narp hadden na ECT driemaal zoveel nieuwe cellen in de hippocampus als de muizen die de sham-procedure kregen.
De onderzoekers keken ook naar de dendrieten die uit deze nieuwe hersencellen groeien, projecties die uitreiken en communiceren met naburige cellen. Ze visualiseerden de dendrieten door ze te kleuren met het eiwit DCX, dat zich bindt aan het skelet van de cel. Ongeveer 24 uur na de laatste ECT-sessie in zowel gezonde muizen als muizen zonder Narp, ontdekten ze dat nieuwe cellen in de muizen zonder Narp veel minder vertakkingen op hun dendrieten hadden dan cellen die in de hippocampus van de gezonde muizen werden gevonden.
“Wat dit alles ons vertelt is dat Narp de communicatie met andere neuronen lijkt te reguleren door het vormen van nieuwe synapsen, of verbindingen, en dit kan de manier zijn waarop het, voor een deel, zijn antidepressieve effecten na ECT bewerkstelligt,” zegt Reti.
De onderzoekers testten gezonde muizen om te zien of ze reageerden op antidepressiva. Met behulp van de geforceerde zwemtest ontdekten ze dat muizen die 10 milligram per kilogram geïnjecteerde ketamine kregen, ongeveer 75 seconden zweefden, vergeleken met 110 seconden voor muizen die het medicijn niet kregen. Vervolgens keken de onderzoekers bij de muizen zonder Narp of zij op ketamine reageerden. Muizen zonder Narp die het geneesmiddel niet kregen, zweefden ongeveer 110 seconden, terwijl muizen zonder Narp die ketamine kregen, ongeveer 90 seconden zweefden.
“Wat dit suggereert is dat het verliezen van Narp de reactie op de ketamine niet beïnvloedt, wat betekent dat het antidepressivum via een ander mechanisme zou kunnen werken dan ECT, wat suggereert dat er meerdere manieren kunnen zijn om depressie te behandelen, waaronder onbekende paden die het mechanisme van ECT gebruiken,” zegt Reti.
Andere auteurs van de studie waren Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson en Jay Baraban van Johns Hopkins; Kristen Maynard van het Lieber Instituut voor Hersenontwikkeling en Barbara Hempstead van het Weill Cornell Medical College.
De studie werd gefinancierd door subsidies van het National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), het Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) en Eric en Alison Jager.
COI: Reti en Vaidya ontvingen gratis leveringen van Neuronetics, Inc. Reti maakt deel uit van een TMS klinische studie met Brainsway, Inc. en het Amerikaanse ministerie van Defensie.
Oorspronkelijk persbericht: Hoe Elektroconvulsietherapie Depressie Verlicht Per Dierproeven