John R Speakman
Terug in 1962 stelde James Neel de “zuinig-gen”-hypothese voor om de toenemende epidemieën van het metabool syndroom – zwaarlijvigheid en de nauw daarmee samenhangende comorbiditeiten – in de gehele westerse wereld te verklaren. Deze hypothese suggereerde dat, aangezien zwaarlijvigheid een sterke genetische component heeft, het een klassiek geval van evolutionaire mismatch vertegenwoordigde. Neel stelde dat er in het verleden geselecteerd was op genen voor vetafzetting, omdat mensen die vetten efficiënt konden opslaan in staat zouden zijn de regelmatige hongersnood te overleven. In de moderne tijd komt die hongersnood nooit en worden die zuinige genen een verplichting.
Hoewel de hypothese in grote lijnen 50 jaar heeft standgehouden, is zij niet zonder critici geweest en de belangrijkste onder hen is John Speakman, die vroeger directeur was van het Instituut voor Biologische en Milieuwetenschappen aan de Universiteit van Aberdeen, maar nu afkomstig is van het Instituut voor Genetica en Ontwikkelingsbiologie aan de Chinese Academie van Wetenschappen in Peking. Speakman heeft in de afgelopen jaren verschillende malen de hypothese van het zuinige gen aan de kaak gesteld, maar in dit recente artikel in het tijdschrift Cell Metabolism gaat hij tot het uiterste.
In twee eerdere artikelen heeft Speakman de volgende kritiek geuit op de spaarzame-genen-hypothese: dat hongersnoden een vrij recent, en geen paleolithisch verschijnsel zijn; dat hongersnoden slechts een sterfte van ongeveer 10% in een bevolking tot gevolg hebben; dat, omdat de meeste mensen in tijden van hongersnood sterven door ziekte en niet door verhongering, er geen significant verschil in sterfte zou zijn tussen magere en vetrijke individuen; dat er geen netto-effect is van hongersnood op de vruchtbaarheid; en dat er tot op heden geen overtuigende kandidaat-genen voor zuinige genen zijn ontdekt. Speakman betoogt dat, als zuinige genen zo belangrijk waren geweest voor overleving, zij wel zouden zijn gefixeerd in menselijke populaties – we zouden ze allemaal hebben en we zouden allemaal rond waggelen met ongezonde BMI’s – maar dat is duidelijk niet het geval. Bij gebrek aan enig sterk bewijs voor positieve selectie, zo stelde hij ooit, zou elke huidige aanleg voor zwaarlijvigheid beter verklaard kunnen worden door genetische drift. Hij noemde zijn idee de “driftig gen” hypothese. Een eenvoudig genetisch model, zei Speakman in 2006, toont aan dat hongersnoden onvoldoende selectief voordeel bieden gedurende een onvoldoende lange periode voor een zogenaamd zuinig gen om enige penetratie te hebben in een moderne menselijke populatie, dus misschien is het tijd om de zoektocht naar het zuinige gen te staken.
In zijn laatste artikel gebruikt hij de body mass index als zijn proxy voor zwaarlijvigheid en gebruikt hij gegevens uit het publieke domein om handtekeningen van positieve selectie te vinden op basis van afgeleide allelfrequentie, genetische diversiteit, lange haplotypen, en verschillen tussen populaties op SNPs die zijn geïdentificeerd in genoomwijde associatie studies voor BMI. Hij gebruikte SNPs in de buurt van de lactase (LCT), SLC24A5, en SLC45A2 genen als positieve controles en 120 willekeurig gekozen SNPs als negatieve controles. Hij rapporteert: “We vonden bewijs voor positieve selectie (p < 0,05) bij 9 van de 115 BMI SNPs. Bij vijf van deze SNP’s was er echter sprake van positieve selectie voor het beschermende allel (d.w.z. voor slankheid). De wijdverspreide afwezigheid van tekenen van positieve selectie, gecombineerd met selectie ten gunste van magerheid op sommige allelen, ondersteunt niet de suggestie dat zwaarlijvigheid een selectief voordeel opleverde om hongersnoden te overleven, of enig ander selectief voordeel.”
Op voorwaarde dat je tevreden bent dat BMI een zeer goede proxy is voor zwaarlijvigheid (en misschien ben je dat niet) lijken Speakman’s laatste resultaten gaten te slaan in Neel. Eerlijkheidshalve stelt Speakman echter een korte lijst van mogelijke zwakke punten in zijn gegevens op, waarbij hij toegeeft dat de BMI inderdaad een onnauwkeurige meting van het lichaamsvet is en dat deze resultaten moeten worden ondersteund door verder werk om te zien of de BMI-genen die hij heeft gebruikt ook via betrouwbaardere indices verband houden met lichaamsvetheid. Hij zegt dat sommige van de door hem geïdentificeerde genen die verband houden met de BMI, wellicht beter correleren met aanverwante factoren zoals activiteitsniveaus. Een ander mogelijk zwak punt is volgens hem dat de SNP’s voor BMI samen minder dan 3% van de variatie in lichaamsgewicht verklaren, op een totaal van ongeveer 65% dat aan genetische factoren wordt toegeschreven. Men zou dan kunnen stellen, zegt hij, dat de loci die de resterende 60+% van de genetische variantie verklaren, de plaatsen zijn waar de signalen van sterke selectie zich bevinden. Op dit moment, zegt hij, hebben we geen manier om dit op te lossen, afgezien van het feit dat de SNP’s met het grootste effect die zijn die uit de huidige GWASs voor BMI naar voren zijn gekomen en daarom zou worden verwacht dat dergelijke SNP’s meer kans zouden hebben om onder selectie te staan dan SNP’s met veel kleinere effecten op het vetopslagniveau. Hij zegt dat men denkt, hoewel dat wordt betwist, dat kopieënummervarianten belangrijk kunnen zijn voor de gevoeligheid voor zwaarlijvigheid, en hij heeft daar niet naar gezocht. Hij concludeert: “Tenslotte zijn de statistieken die we hier hebben gebruikt voornamelijk in staat om selectiesignaturen te detecteren die geassocieerd worden met ‘harde’ selectieve vegen. Meer recent is gesuggereerd dat selectie kan plaatsvinden op een achtergrond van permanente variatie of een ‘zachte veeg’. Dit roept het scenario op dat misschien zowel het zuinige gen als het driftende gen in verschillende perioden van onze evolutionaire geschiedenis en in verschillende populaties van toepassing zijn geweest, afhankelijk van de frequentie en het voorkomen van hongersnood of veranderingen in het predatiegevaar. Selectie voor overleving door hongersnood kan dan met tussenpozen hebben plaatsgevonden tegen een achtergrond van gedifferentieerde allelfrequenties. De beschikbare analysetechnieken voor genoomanalyse zouden ons niet in staat stellen dergelijke effecten op te sporen.” Desalniettemin, zo stelt hij, “zijn er op grond van onze huidige resultaten weinig aanwijzingen om de hypothese van het zuinige gen te ondersteunen dat zwaarlijvigheid het gevolg is van selectie onder hongersnoden of dat zwaarlijvigheid om een andere reden positief geselecteerd is.”