Epitheelcellen, die samen het nefron vormen, oefenen cruciale functies uit in de nier. In de glomerulus zorgen podocyten voor een normale glomerulaire architectuur en barrièrefunctie. Langs de tubulus nemen epitheelcellen deel aan de omzetting van glomerulair filtraat in een geconcentreerde urine waarvan de samenstelling wordt aangepast om het organisme in een steady state te houden. In het afgelopen decennium is belangrijke vooruitgang geboekt in ons begrip van de biologie van deze cellen. Het gaat vooral om de differentiatie van epitheelcellen in zowel de prenatale als de volwassen nier, de rol van epitheelcellen in het ontstaan en de progressie van nierlaesies, en de mechanismen waardoor nierlaesies uiteindelijk worden hersteld.
De vijfde Journées Gabriel Richet, getiteld “Renal Epithelial Cells: Differentiation and Plasticity,” werd gehouden in Le Coudray Montceaux bij Parijs op 14 en 15 juni 2002. Dit symposium bood een forum voor deskundigen op het gebied van epitheliale celbiologie en nierpathofysiologie om elkaar te ontmoeten en de meest recente doorbraken op deze verschillende gebieden te bespreken. Opkomende informatie wordt hieronder samengevat en in detail gepresenteerd in dit speciale nummer van de Journal of the American Society of Nephrology.
In embryonale nieren en longen resulteren specifieke epitheliale-mesenchymale interacties in verschillende aspecten van epitheliale knopvertakking. Vainio wees erop dat de lokalisatie van collageen van type XVIII, een component van de extracellulaire matrix (ECM), een belangrijke regulator van dit proces zou zijn. Bewijs voor deze hypothese is (1) dat in organogenese studies de expressie van type XVIII collageen beperkt lijkt tot de top van de epitheliale knop in de embryonale long en tot de steel van de ureteriale knop in de embryonale nier, en (2) dat in weefselrecombinatie-experimenten die de interactie van de ureteriale knop met het longmesenchym mogelijk maken, de expressie van type XVIII collageen wordt verplaatst van de steel naar de topregio, en dit proces gaat gepaard met de expressie van specifieke markers van longontwikkeling. Verdere informatie betreffende de differentiatie van epitheliale knopcellen en de transformatie van mesenchymcellen in epitheliale cellen werd verstrekt door Rossert. Hij benadrukte dat vooral de specifieke spatiotemporele expressie van transcriptiefactoren, zoals Pax2, Eya1, en Six2, van belang is. Hoewel een grote hoeveelheid informatie is verzameld over de rol van deze factoren in de vroege fasen van celdifferentiatie, is minder bekend over hun betrokkenheid in de terminale fasen.
In de volwassen nier zijn epitheelcellen van het corticale verzamelkanaal op twee manieren gedifferentieerd: hoofdcellen zijn betrokken bij water-, natrium-, en kaliumtransport, en tussencellen bemiddelen bij zuur-base transport. In 1970 toonden Hagege en Richet voor het eerst aan dat tussencellen twee morfologische vormen in vivo vertonen, waarbij hun aantal verandert als functie van de zuur-base status. Van deze cellen, die nu α- en β-cellen worden genoemd, is aangetoond dat zij respectievelijk H+ en HCO3- afscheiden. Onlangs heeft Al-Awqati, gebruik makend van een model van metabole acidose in vitro, de eerdere waarneming van Hagege en Richet bevestigd en de mogelijkheid geopperd van een omzetting van β-cellen in α-cellen. Mechanismen die ten grondslag liggen aan epitheliale “plasticiteit” werden in detail beschreven: zure media induceren ECM lokalisatie van een specifiek eiwit, hensine, dat op zijn beurt de polariteit van H+ en HCO3- flux omkeert.
Podocyten zijn betrokken bij talrijke erfelijke ziekten die de glomerulus aantasten en gekenmerkt worden door proteïnurie. Zoals geïllustreerd door Gubler, heeft de identificatie van genmutaties in deze erfelijke ziekten het belang aangetoond van de spleetmembraan van de podocyten in het permselectiviteitsproces. Eiwitten die de barrière vormen zijn voornamelijk nephrine, podocine, en CD2AP. Recente studies over actinine-4 genmutaties hebben de bijkomende rol van podocytencytoskelet benadrukt. Schade aan de podocyten bij verworven nierziekten kan ook leiden tot veranderingen in de permselectiviteit, wat resulteert in proteïnurie. Bijvoorbeeld, in membraneuze glomerulonefritis, een belangrijke oorzaak van nefrotisch syndroom, resulteert de accumulatie van immuunafzettingen in nauw contact met podocytenvoetprocessen in veranderingen van het podocytenfenotype, dat op zijn beurt verantwoordelijk is voor de ontwikkeling van proteïnurie. Verrassend is dat de antigenen die betrokken zijn bij de vorming van dergelijke afzettingen niet goed gekarakteriseerd zijn. Ronco meldde het eerste geval van membraneuze glomerulonefritis waarin het doelwitantigeen werd geïdentificeerd als een constitutief antigeen dat tot expressie komt op podocyten (neutraal endopeptidase). Bij glomerulonefritis spelen podocyten een sleutelrol, niet alleen bij het ontstaan van glomerulaire laesies, maar ook bij de voortplanting van trajecten die tot glomerulosclerose leiden. Bruneval heeft de intrigerende mogelijkheid geopperd dat podocyten en pariëtale epitheelcellen kunnen transdifferentiëren in macrofagische cellen en myofibroblasten. Epitheliale naar mesenchymale transitie zou betrokken zijn bij sikkelvorming en progressie naar fibrose, bijvoorbeeld in menselijke pauci-immune sikkelvormige glomerulonefritis, zoals gesuggereerd door de coexpressie van myofibroblast en epitheliale markers in glomerulaire laesies.
Als glomerulaire laesies eenmaal zijn ontstaan, breidt de proteïnurie zich uit, wat op zijn beurt tubulointerstitiële ontsteking en fibrose bevordert. De cellulaire signaalwegen die bij dit proces betrokken zijn, zijn in detail beschreven door Zoja. Urine-eiwitten binden aan megalin en cubilin aan de apicale pool van epitheelcellen in proximale tubuli. Daaropvolgende endocytose leidt tot activering van proteïne kinase C, productie van reactieve zuurstofspecies, en uiteindelijk translocatie van NF-κB naar de kern. Deze transcriptiefactor speelt een sleutelrol bij de expressie van genen die betrokken zijn bij ontsteking en fibrose. Het is interessant dat naast de tubulaire vloeistofsamenstelling ook de tubulaire vloeistofstroom zelf het fenotype van de epitheelcellen in de proximale tubulus zou wijzigen. Essig rapporteerde dat in vitro of in vivo blootstelling van deze cellen aan laminaire stroming een reorganisatie van het actine cytoskelet induceert en daardoor de expressie van fibrinolytische activiteit vermindert. Dit zou een van de gebeurtenissen kunnen zijn die ten grondslag liggen aan de ECM-remodellering na vernietiging van nefronen in diverse nefropathieën. Onder deze omstandigheden is de tubulaire doorstroomsnelheid inderdaad verhoogd in overblijvende functionele nefronen.
Herstel van de nierfunctie na ernstig letsel is afhankelijk van de vervanging van necrotische epitheelcellen door functioneel epitheel. Nieuwe epitheelcellen kunnen afkomstig zijn van nier- en beenmerg-afgeleide stamcellen. Dat beenmerg-afgeleide stamcellen deelnemen aan tubulaire regeneratie is waargenomen na acute tubulaire necrose in zowel experimentele modellen als bij de mens. Door nieren te analyseren die van vrouwelijke naar mannelijke personen zijn getransplanteerd, heeft Poulsom aangetoond dat circulerende Y-chromosoom-positieve cellen de tubuli repopuleren en een tubulair epitheliaal fenotype vertonen. Het aantal van deze uit het beenmerg afkomstige stamcellen is echter beperkt en het herstelproces is eerder gerelateerd aan dedifferentiatie, migratie en proliferatie van overlevende epitheelcellen. Bonventre rapporteerde dat de genexpressie in deze gededifferentieerde cellen genexpressiepatronen reproduceert die typisch zijn voor het zich ontwikkelende nefron. Deze genen coderen voor transcriptiefactoren, groeifactoren, adhesiemoleculen en chemokinen. Van bijzonder belang in deze context is de recente identificatie van kidney injury molecule-1, een transmembraan glycoproteïne tot expressie gebracht op dedifferentiated proximal tubule epitheliale cellen die regeneratie ondergaan na ischemie schade en mogelijk betrokken zijn bij hun migratie en proliferatie.