6.4 Obsessief-Compulsieve Stoornis
NMDARMN is alomtegenwoordig en betrokken bij vele fundamentele functies van het CZS waaronder cognitie, beloning, motoriek, enz. De modulatie ervan kan zeker gunstige resultaten bieden in de circuits waarbij deze functies betrokken zijn. Achteraf gezien, hoewel NMDA verbetering behandeling bijzonder relevant is voor schizofrenie, gezien het feit dat de NMDAR antagonisten “schizofrenie-achtige” symptomen opwekken, is het niet verrassend dat de behandeling ook gunstig is voor een verscheidenheid van CNS aandoeningen. In feite is de werkzaamheid van NMDA behandeling niet beperkt tot schizofrenie en depressie. De werkzaamheid was ook aangetoond bij het verbeteren van de symptomen van obsessieve-compulsieve stoornis (OCD) door sarcosinebehandeling (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), wat consistent is met de betrokkenheid van glutamaterge neurotransmissie in het circuit van OCD (Pittenger, 2015).
OCD is een veel voorkomende psychiatrische aandoening, die 2-3% van de bevolking treft. Er is een verandering van de glutamaatreceptor-gemedieerde neurotransmissie in OCD; glutamaat niveaus geschat door magnetische resonant spectroscopie zijn significant verhoogd in de caudate maar significant verlaagd in de anterieure cingulate cortex in drug-naïeve OCD-patiënten (Rosenberg et al., 2000). NMDAR antagonisten zoals AP5, ketamine, en fencyclidine veroorzaken een pathologische toename van glutamaat (Liu & Moghaddam, 1995), die omkeerbaar is door ofwel NMDAR agonisten, zoals glycine, of niet-specifieke glutamaat remmers, zoals lamotrigine, in zowel dierlijke als menselijke preklinische studies (Anand et al., 2000). Genetische associatiestudies van OCD hebben twee vatbaarheidsgenen geïdentificeerd die van vitaal belang zijn voor glutamaterge neurotransmissie: een glutamaat transporter gen, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), en het NR2B subunit gen (Arnold et al., 2004). Twee recente transgene diermodellen van verandering van de NMDA functie vertonen dwangmatig gedrag: SAPAP3 knockout muis, die striatum-specifieke afwisseling van NMDAR subeenheid samenstelling heeft (Welch et al., 2007), en G72/G30, een DAAO regulator, transgene muis (Otte et al., 2009). Bovendien, de NMDAR antagonist MK-801 verergert repetitief klimmen en springen gedrag in een transgene D1CT-7 muis model van comorbide Tourette syndroom en OCD (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Daarom kan potentiëring van NMDA functie de maladaptieve NMDARMN corrigeren die ten grondslag ligt aan OCD gedrag. Aan de andere kant, memantine, maar niet de AMPA antagonist en riluzole, remt aanzienlijk murine knikker-gravend gedrag, een potentieel diermodel voor OCD (Egashira et al., 2008). Infusie van ketamine geeft een veel betere behandelingsrespons die ten minste 1 week kan aanhouden (Rodriguez et al., 2013). Over het algemeen suggereert dit dat zowel agonisten als antagonisten van NMDAR de symptomen van OCD kunnen verbeteren, vergelijkbaar met depressie.
Diverse NMDAR agonisten en antagonisten hebben regionaal en temporeel verschillende effecten op het fronto-subcorticale circuit (FSC), gezien het feit dat: (1) NMDARs zijn samengesteld uit verschillende subeenheden en verschillend tot expressie komen zowel regionaal als in de tijd tijdens de ontwikkeling (Monyer et al., 1992); en (2) alternatieve samenstelling van de NMDAR subeenheden resulteert in functionele diversiteit van het ionkanaal (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Polymorfisme van het NR2B subunit gen GRIN2B is betrokken bij OCD, en de SAPAP3 gen-verwijderde muis heeft een verminderde NR2A/NR2B ratio in het striatum met significant verminderde veld EPSCs en vertoont een OCD-gerelateerd fenotype (Welch et al., 2007). Synaptische verwerking van excitatoire input is ook verschillend in het ventromediale versus dorsolaterale striatum (Chapman et al., 2003). Gezien de moleculaire, anatomische, ontwikkelings-, en fysiologische complexiteit van NMDARMN, kan de “directe” en “indirecte” pathways onevenwichtige hypothese de klinische en preklinische rapporten verklaren dat zowel NMDAR agonisten als niet-competitieve NMDAR antagonisten werkzaam zijn voor OCD.
OCD is een ander voorbeeld dat de bivalente NMDA behandelingen-verhoging of remming de betrokken symptomen kunnen verbeteren. Dit is consistent met de hypothese dat de onevenwichtige glutamatergische toon, in plaats van te hoog of te laag, in FSC geassocieerd is met de gedragsmatige manifestaties van OCD (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Daarom kan het versterken van NMDARMN in FSC om een evenwichtige toon tussen directe en indirecte paden te bereiken gunstig zijn voor patiënten met OCD. Bijvoorbeeld, sarcosine kan zijn therapeutisch effect uitoefenen door modulatie van de onevenwichtige “directe” vs “indirecte” paden in FSC die betrokken zijn bij OCD (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al, 2009).
In 3 case reports en 1 kleine open-label trial, bleek memantine, een zwakke niet-competitieve NMDAR antagonist, werkzaam te zijn als add-on behandeling voor resistente OCD (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Na een nieuw paradigma met d-cycloserine, een partiële agonist die werkt op de NMDAR co-agonist site, om blootstellingstherapie voor angststoornissen te vergemakkelijken (Rothbaum, 2008), vonden 2 trials op OCD voordeel van adjunctieve d-cycloserine behandeling boven een placebo (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-Cycloserine is kritisch betrokken bij het leren van angst en het uitdoven van angst bij zowel knaagdieren als mensen. Specifiek, NMDA antagonisten blokkeren angst uitdoving bij knaagdieren, terwijl NMDA agonisten angst uitdoving versterken. Langdurige toediening van verschillende klassen van antidepressiva downreguleren NMDAR subeenheden evenals de co-agonist site waaraan d-cycloserine bindt, terwijl imipramine de normale d-cycloserine-geïnduceerde facilitatie van angst uitdoving bij ratten opheft, en de omvang van d-cycloserine-gefaciliteerde virtual reality therapie voor posttraumatische stressstoornis is kleiner bij patiënten die psychotrope medicatie zoals SRI’s krijgen.
Consistent met de interactie van d-cycloserine met de antidepressiva, verhoogt d-cycloserine niet de effecten van cognitieve gedragstherapie (CGT), maar vertoont een significante interactie met de antidepressieve medicatie. Dit suggereert dat antidepressiva mogelijk uitwisselbaar zijn met d-cycloserine om het faciliterende effect op angstextinctie te blokkeren (Andersson et al., 2015). Daarom kan het gebruik van d-cycloserine een veelbelovende strategie zijn om OCD-symptomen te verbeteren, maar moet dit alleen worden beperkt tot antidepressivumvrije patiënten. Interessant is dat SRI en het NMDA-middel mogelijk op hetzelfde neuronale substraat werken om de symptomen van OCD te verbeteren. Farmacotherapie met SRI’s of op blootstelling gebaseerde psychotherapie verbetert slechts 40-60% van de patiënten. Daarom is het belangrijk om te onderzoeken of er een behandelingspad is dat de verschillende subpopulaties kan aanpakken die reageren op SRI (CGT) versus NMDA middelen.
In onze sarcosine proef voor patiënten met OCD, treedt het effect van sarcosine op met doses die lager zijn dan die voor de patiënten met schizofrenie (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). De patiënten krijgen een gemiddelde dosis sarcosine van 1520 ± 549 mg/dag. De gemiddelde begin- en eindscores van de Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) en Hamilton Anxiety Scales nemen significant af in de loop van de tijd. Het is interessant dat drugs-naïeve proefpersonen gunstiger reageren dan proefpersonen die al eerder zijn blootgesteld aan een SRI-behandeling; 4 (50%) drugs-naïeve proefpersonen worden beoordeeld als responders (symptoomreductie range: 46,7-69,2%). De afname in Y-BOCS scores is ook groter in de drug-naïeve dan in de niet-naïeve groepen. Onze bevindingen zijn consistent met een wederzijds exclusief effect tussen SRI’s en de NMDA-middelen (Andersson et al., 2015). Bovendien is de respons snel in de eerste twee weken door behandeling met sarcosine. Vijf van de 8 uiteindelijke responders voldeden aan de criteria van respons binnen 2-4 weken na behandeling met sarcosine, wat sneller is dan het begin van therapeutische respons met SRI’s.
Sarcosine verbeterde ook significant de OCD-symptomen bij 27% (3 van 11) van de add-on groep patiënten. NMDAR-antagonisten hebben directe of indirecte effecten op monoamine-systemen door het blokkeren van NMDAR die zich bevinden op glutamaterge en GABA-erge neuronen (Egashira et al., 2008). Een andere mogelijkheid is dat GlyT-1 remmers niet alleen de glutamaterge invloed op raphe serotonerge neuronen herstellen, wat leidt tot een genormaliseerde GABA/glutamaat balans in de hersenschors en algehele inhibitie op prefrontale neuronale circuits, maar ook direct hun effect uitoefenen op de pathways in de FSC.
Alles bij elkaar genomen, vinden we dat de behandelingseffecten van SRI en NMDAR middelen niet additief zijn, maar bijna “wederzijds exclusief”. Het is mogelijk dat het therapeutisch effect van SRI of sarcosine voor OCD convergeert op de FSC door ventromediale basale ganglia activiteit te verminderen ten opzichte van die in het dorsolaterale systeem, of door glutamaterge hyperactiviteit in de frontale cortex te verminderen. Ofwel SRI of NMDAR middelen alleen kunnen een therapeutisch plafond bereiken, en combinatie behandeling kan niet meer verbetering brengen zoals in de SRI nonnaïeve groep. Dit kan worden begrepen op voorwaarde dat: (1) de cortico-raphe glutamatergische en raphe-corticale serotonerge projecties een lus kunnen vormen waarbij excitatoire input signalen worden omgezet in inhibitoire output die terug projecteert naar de cerebrale cortex; (2) chronische toediening van SRI leidt tot adaptieve expressie van NMDAR subeenheden en regio-specifieke verandering van NMDARMN in CNS; en (3) serotonine kan een dubbele werking uitoefenen door het stimuleren van 5-HT 2A receptoren op GABA interneuronen en 5-HT1A receptoren op glutamaterge neuronen in de prefrontale cortex, waardoor indirect de primaire glutamaterge output naar het ventrale striatum wordt geremd.