Voor Saturday Night Live werkte Shannon als hostess bij Cravings restaurant op Sunset Boulevard en als food demo girl bij Gelson’s super market in Marina Del Rey. Ze deed auditie voor haar eerste grote filmrol en werd gecast, ze speelde de bijrol van Meg in de 1989 horror film remake van The Phantom of the Opera, met Robert Englund. In 1991 was ze kort te zien in het tweede seizoen van Twin Peaks als “the happy helping hand lady”, en in 1993 verscheen ze met kleine rollen in drie afleveringen van In Living Color, de eerste in een nep tv-reclame met Shawn Wayans die Chris Rock speelde, de tweede in een sketch met Jim Carrey, die LAPD sergeant Stacey Koon speelde, en de derde was een parodie op Star Trek.
Shannon’s grote doorbraak kwam in februari 1995, toen ze werd ingehuurd als hoofdrolspeelster in Saturday Night Live om Janeane Garofalo te vervangen nadat Garofalo halverwege het seizoen was vertrokken vanwege creatieve verschillen. Shannon was een van de weinige castleden die werden behouden (samen met David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney en Tim Meadows) toen Lorne Michaels zijn cast en schrijvers voor seizoen 21 (1995-96) reviseerde.
Ze verscheen in 1997 in een aflevering van Seinfeld getiteld “The Summer of George,” waar ze Sam speelde, de medewerker die Elaine Benes gek maakte omdat ze niet met haar armen zwaaide tijdens het lopen. Ze verscheen ook in Sheryl Crow’s video voor het nummer “A Change (Will Do You Good)” en speelde de terugkerende rol van de gekke buurvrouw Val Bassett, Grace Adler’s nemesis, in Will & Grace, in vijf afleveringen tijdens de acht seizoenen van de sitcom. In 1998 speelde ze de rol van Emily Sanderson in de film A Night at the Roxbury, met Will Ferrell en Chris Kattan die ook castleden van SNL waren op dat moment. Ze verscheen ook in Sex and the City in een aantal afleveringen.
In 1999 speelde Shannon in Superstar, een speelfilm gebaseerd op haar bekendste SNL-karakter, Mary Katherine Gallagher, de onhandige katholieke scholier die een muzikale superster wil worden.
Tijdens haar run op SNL vond Shannon ook tijd om te schitteren in de film Never Been Kissed (1999) en How The Grinch Stole Christmas (2000) en Serendipity tegenover Kate Beckinsale (2001). Shannon verliet SNL in 2001, en overtrof daarmee Victoria Jackson als langstzittende vrouwelijke castlid van de show (ze is sindsdien voorbijgestreefd door Rachel Dratch, Maya Rudolph, en Amy Poehler). In 2003 was ze te zien in de romantische komedie My Boss’s Daughter en de televisieremake van The Music Man.
In 2004 speelde ze een hoofdrol in de kortstondige Fox televisieserie Cracking Up met acteur Jason Schwartzman, gemaakt door Mike White. Datzelfde jaar was ze te gast in een aflevering van Scrubs en speelde ze de hoofdrol als mevrouw Baker in de film Good Boy! In 2006 was Shannon te zien in de door Sofia Coppola geregisseerde film Marie Antoinette als tante Victoire. Het volgende jaar speelde Shannon een gastrol in ABC’s Pushing Daisies, en was ze te zien in de film Evan Almighty. Shannon maakte ook een zeldzame overstap naar drama, door in 2007 te verschijnen in Mike White’s film Year of the Dog. In 2013 speelde Shannon opnieuw samen met White zijn love interest Eileen in de HBO-show Enlightened, waarvoor ze werd genomineerd voor een Emmy voor outstanding guest actress.
Shannon presenteerde Saturday Night Live op 12 mei 2007, waarmee ze het tweede voormalige vrouwelijke castlid was dat presenteerde (na Julia Louis-Dreyfus) en de eerste die een castlid was voor Lorne Michaels (Louis-Dreyfus was een castlid onder Dick Ebersol).
In 2008 speelde Shannon de hoofdrol als Kath in de Amerikaanse versie van de Australische sitcom Kath & Kim.
In het begin van 2010 werd Shannon gecast in een terugkerende rol in de Fox-televisieserie Glee als Brenda Castle, een astronomie- en badmintonleraar die een rivaliteit heeft met hoofdpersoon Sue Sylvester.
Ze keerde terug naar Saturday Night Live voor een speciale Moederdag aflevering op 8 mei 2010, en ook de oktober 2010 reünie special “Women of SNL”.
Shannon verving Katie Finneran in de rol van Marge McDougall in de Broadway revival van Promises, Promises op 12 oktober 2010, en bleef tot de sluiting ervan op 2 januari 2011 samen met co-sterren Sean Hayes en Kristin Chenoweth.
Shannon’s eerste kinderboek, Tilly the Trickster, werd uitgebracht op 1 september 2011.
Sinds de lente van 2012 heeft ze Pauley Perrette vervangen als woordvoerder voor Expedia.
in 2015 speelde Shannon in de Sundance-première Me and Earl and the Dying Girl, geregisseerd door Alfonso Gomez-Rejon. Ze was te gast, samen met Denis Leary, in The Tonight Show Starring Jimmy Fallon op 9 juni 2015.
In 2016 speelde Shannon mee in de HBO-komedie Divorce tegenover Sarah Jessica Parker en Thomas Haden Church.
Shannon won de 2017 Film Independent Spirit Award voor Best Supporting Actress voor haar optreden in het veelgeprezen drama, Other People. Ze had twee films die in première gingen op het 2017 Sundance Film Festival: The Little Hours en Fun Mom Dinner.
In 2018 was Shannon co-host van de Rose Parade met Will Ferrell op Amazon Prime Video in karakter als fictieve lokale televisiepersoonlijkheden, Tish en Cord. In 2018 waren Shannon en Ferrell co-host van HBO’s uitzending van het huwelijk van Prins Harry en Meghan Markle als hun personages Tish en Cord.
In 2018 speelde Shannon mee in de veelgeprezen Netflix-film Private Life, waarin ze stekelige Cynthia speelde, tegenover Kathryn Hahn, Paul Giamatti en Kayli Carter.