Molecular and Clinical Oncology

Introduction

Trimodaliteitstherapie bestaande uit inductiechemoradiotherapie (CRT) gevolgd door chirurgie is een potentiële behandelingsoptie voor lokaal gevorderde niet-kleincellige longkanker (NSCLC). Twee gerandomiseerde fase III-onderzoeken onderzochten het prognostische effect van chirurgie na inductie-CRT bij patiënten met mediastinale lymfekliermetastasen (1,2). Hoewel deze studies geen voordeel aantoonden van chirurgie in de totale patiëntenpopulatie, gaf de subset-analyse van de intergroep-studie 0139 aan dat chirurgische resectie na inductie CRT gunstig was voor degenen die geen pneumonectomie ondergingen, hetgeen sterk wijst op het belang van een juiste selectie van patiënten (2).De identificatie van factoren voor de selectie van patiënten die waarschijnlijk baat zullen hebben bij trimodale therapie is dus van cruciaal belang voor de bepaling van de optimale therapeutische strategie.

Clinische factoren die vóór het begin van de therapie worden geschat, zijn potentiële voorspellers van een slecht resultaat voor de patiënt. Verscheidene onderzoekers hebben gemeld dat de oorsprong van de tumor in de lagere kwab geassocieerd is met een ongunstige prognose bij chirurgisch behandelde patiënten (3-5). Controversiële resultaten, verkregen bij patiënten met NSCLC in een vroeg stadium, suggereerden echter dat er geen prognostisch verschil is op basis van tumorlocatie (6).

In deze studie onderzochten wij retrospectief de prognostische betekenis van tumorlocatie in NSCLC-patiënten met klinische (c) N2/3-ziekte die trimodale therapie kregen.

Patiënten en methoden

Patiënten

Inductie-CRT wordt sinds 1998 gebruikt voor lokaal gevorderd NSCLC in het Okayama University Hospital (7,8). Onder de102 NSCLC-patiënten die tussen januari 1999 en november 2011 in onze instelling inductie CRT ondergingen gevolgd door chirurgie, werden 76 patiënten met ziekte in stadium III cN2/3 in deze retrospectieve studie opgenomen. De medische dossiers van NSCLC-patiënten die inductie CRT gevolgd door chirurgie hadden ondergaan, werden beoordeeld. De stadiëring werd uitgevoerd volgens het TNM-stadiëringssysteem voor NSCLC van de International Association of the Study of Lung Cancer, 7e editie(9). Het ziektestadium werd bepaald met röntgenfoto’s van de borstkas, uitgebreide borst- en buikcomputertomografie (CT) scans, uitgebreide magnetische resonantiebeeldvorming van de hersenen (MRI), radionuclide botscan of 18-fluoro-2-deoxyglucose positronemissie tomografie-CT scan en bronchoscopie. De regionale mediastinale lymfeklieren voor elke kwab werden als volgt gedefinieerd: rechter bovenkwab (RUL) voor superieure mediastinale klieren, rechter middenkwab (RML) voor superieure mediastinale en subciastinale klieren, rechter onderkwab (RLL) voor subcundinale en inferieure mediastinale klieren, linker bovenkwab (LUL) voor superieure mediastinale klieren en linker onderkwab (LLL) voor subcundinale en inferieure mediastinale klieren.Metastatische lymfeklieren die zich uitstrekten over regionale knopen werden gedefinieerd als beyond regionaal. Bij een deel van de patiënten werd een cervicale mediastinoscopie uitgevoerd om de bilaterale stations van de knopen te evalueren. Deze studie werd goedgekeurd door de Institutional Review Board/Ethics Committee van de Okayama University, Okayama, Japan.

Inductietherapie, chirurgie en adjuvante behandeling

Inductie-CRT werd uitgevoerd zoals eerder beschreven(7). In het kort werd docetaxel (40 mg/m2) intraveneus toegediend, gevolgd door cisplatine (40 mg/m2) voorafgaand aan de radiotherapie op dag 1 en dag 8. De chemotherapie werd herhaald met een interval van 3 of 4 weken. De radiotherapie werd gestart op de eerste dag van de chemotherapie met behulp van een 6-10 MV lineaire versneller. Er werd een totale stralingsdosis van 40-60 Gy gepland volgens een conventioneel fractioneringsprotocol (2 Gy/dag). Het oorspronkelijke volume omvatte de plaats van de primaire tumor, met een marge van 2 cm rond de massa, het ipsilaterale hilum en de volledige breedte van het mediastinum, met een marge van 1 cm rond het radiografisch zichtbare gebied van betrokkenheid, inferieur uitbreidend tot 2 cm onder de carina of 2 cm onder de radiografisch geïdentificeerde tumormassa. Na inductie CRT werd de respons van de patiënten op de behandeling geëvalueerd. Patiënten zonder progressieve ziekte (PD) en/of in goede algemene conditie werden geopereerd.

De chirurgische procedure werd bepaald op basis van de uitgebreidheid van de ziekte vóór de inductietherapie. Resectie met reconstructie van de borstwand of de grote vaten werd indien nodig uitgevoerd. De bronchiale stomp werd bedekt met pericardiaal vetweefsel of een intercostale spierstomp. Wanneer een sleeveresectie werd uitgevoerd, werd het grote omentum gebruikt om de anastomose te omwikkelen. Hoewel posterolaterale thoracotomie de basisbenadering was, werd een mediane sternotomie of een valluikbenadering gebruikt voor patiënten met supraclaviculaire of contralaterale mediastinale metastase van de lymfeklieren, of wanneer het veiligstellen van de grote vaten, zoals de hoofdlongslagader, vereist was om een veilige resectie te verzekeren.Volledige ipsilaterale superieure mediastinale en subcarinale lymfeklierdissectie werd routinematig uitgevoerd. Bij patiënten met laesies in de primaire onderkwab werden ook de lymfeklieren van de stations 8 en 9 weggesneden. De postoperatieve behandeling werd overgelaten aan het oordeel van de arts.

Estimatie

Radiologische respons werd beoordeeld aan de hand van de criteria van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) met bepaalde wijzigingen, zoals eerder gerapporteerd, en werd geclassificeerd als complete respons (CR), partiële respons (PR), stabiele ziekte (SD)en PD (7,10). De anastomotische complicaties omvatten bronchopleurale of bronchovasculaire fistels, bloedingen, bronchialestenose en malacie. Als onderdeel van de routine follow-up zorg, werden chestand abdominale CT en enhanced brain MRI onderzoek elke 3 maanden herhaald gedurende ten minste de eerste 2 jaar en elke 6 maanden gedurende de 3-5 jaar na voltooiing van de trimodaliteitstherapie.

Statistische analyse

De algehele overleving (OS) en ziektevrije overleving (DFS) werden berekend vanaf de datum van aanvang van de inductieCRT tot de datum van overlijden of de laatste follow-up voor OS en tot bevestigd overlijden door welke oorzaak dan ook of ziekteherhaling op een lokale of verafgelegen plaats voor DFS. Lokoregionaal recidief werd gedefinieerd als recidief in de ipsilaterale borstkas of het mediastinum en distant recidief als recidief op een andere plaats.

De Wilcoxon rank-sum test en de Fisher′s exact test werden gebruikt om de verschillen tussen twee groepen te vergelijken, al naar gelang het geval. Een univariate analyse van OS en DFS werd uitgevoerd met gebruikmaking van de Kaplan-Meier methode met de log-rank test. Alle gegevens werden geanalyseerd met behulp van JMP software, versie 9.0.0 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA). De statistische tests waren tweezijdig enP<0,05 werd gedefinieerd als aanduiding van statistisch significante verschillen.

Resultaten

Patiëntkenmerken

Tussen januari 1999 en november 2011 ondergingen in totaal102 NSCLC-patiënten een operatie na CRT in het OkayamaUniversiteitsziekenhuis. Patiënten met Pancoast tumoren of cN0/1 ziekte werden uitgesloten. Dientengevolge werden 76 patiënten met cN2/3 ziekte ingeschreven in deze retrospectieve studie. De karakteristieken van de patiënten zijn samengevat in Tabel I. De mediane leeftijd van de patiënten was 60 jaar (range, 31-76 jaar). De 76 patiënten bestonden uit 53 mannen en 23 vrouwen, 43 met adenocarcinomen en 33 met niet-adenocarcinomen. Van de 76 patiënten hadden 44 patiënten stadium IIIA en 32 patiënten stadium IIIB ziekte. De primaire tumoren bevonden zich in de RUL (N=33), RML (N=5), RLL (N=11), LUL (N=20) en LLL (7 patiënten).Mediastinale lymfekliermetastasen werden pathologisch bevestigd bij36 patiënten door middel van mediastinoscopie of endobronchiale echogeleide transbronchiale biopsie voorafgaand aan inductie CRT.

Trimodaliteitstherapie

Van de 76 patiënten hadden er 49 de geplande inductie CRT voltooid zonder dosisreductie van chemotherapie of radiotherapie. De toxiciteiten waren vergelijkbaar met die welke eerder zijn beschreven (7). De mediane stralingsdosis was 46 Gy. De radiologische respons was CR bij 1 patiënt (1,3%), PR bij 35 (46,1%) en SD bij 40 (52,6%), terwijl er geen gevallen van PD werden gemeld (Tabel I).Lobectomie werd uitgevoerd bij 54 patiënten, sleeve lobectomie bij 10, bilobectomie bij 7 en pneumonectomie bij 5 patiënten. Alle patiënten ondergingen een volledige resectie, met een negatieve bronchiale marge bevestigd door vriescoupes. De mediane postoperatieve ziekenhuisopname was 23 dagen. Ernstige postoperatieve pulmonale complicaties, waaronder anastomotische complicaties en empyema, traden op bij 4 patiënten. Er werd geen trimodaliteitsbehandeling gerelateerde mortaliteit gerapporteerd.

Lobospecifieke behandelingsrespons en -overleving

De patiëntkenmerken en respons op behandeling bij patiënten met niet-onderkwab en onderkwab tumoren worden gepresenteerd in Tabel I. Er was een significant verschil in de incidentie van verdergaande regionale nodalmetastase tussen niet-onderkwab en onderkwab tumoren. Tumoren in de onderste kwab werden geassocieerd met een hogere incidentie van beyond regional nodal metastase vergeleken met tumoren in de niet-onderste kwab (61,1 vs. 20,7%,respectievelijk; P=0,0016). Radiologische respons (CR of PR) werd gedocumenteerd bij 27 (46,6%) van de patiënten met niet-onderste kwab tumoren en 9 (50,0%) van die met onderste kwab tumoren (P=0,72). Ernstige postoperatieve complicaties, waaronder empyema en anastomotische complicaties, traden op bij 2 patiënten (3,4%) met niet-onderkwab en 2 (1,1%) met tumoren in de onderkwab (P=0,24). Adjuvante behandeling werd toegediend aan 25 patiënten (43,1%) met niet-onderkwabtumoren en 5 (27,8%) met tumoren in de onderkwab (P=0,28).

Ten tijde van de gegevensanalyse in juni 2013 bedroegen de vijf-jaars OS en DFS respectievelijk 69,4 en 53,5%. De mediane follow-upperiode bedroeg 64 maanden. Om de prognostische factoren vóór en na de behandeling te verduidelijken, analyseerden wij afzonderlijk de prognostische factoren vóór en na de behandeling. De significante pre-behandelingsprognostische factoren voor OS bleken de tumorlocatie en de aanwezigheid van verder gelegen regionale nodale metastasen te zijn. De significante prognostische factoren voor DFS waren tumorlocatie, cN-stadium en de aanwezigheid van meer dan regionale nodale metastasen (Tabel II). Onder de behandelingsgerelateerde factoren was er geen significante prognostische factor voor OS, terwijl radiologische respons de enige significante prognostische factor voor DFS was.

Voor de gehele patiëntengroep werden tumoren in de onderste kwab geassocieerd met een significant kortere OS en DFS in vergelijking met andere locaties (OS, P=0,022; en DFS, P=0,0007; Fig. 1A en B). De respectievelijke 5-jaars OS en DFS waren 77,0 en 64,4% voor niet-onderste kwab tumoren en 37,9 en 20,1% voor onderste kwab tumoren. De ziekte herviel als distante metastase bij 14 en locoregionaal recidief bij 5 patiënten met niet-lagerkwab tumoren en als distante metastase bij 11 en locoregionaal recidief bij 2 patiënten met lagerkwab tumoren (P=0,67).

Wanneer de analyse werd beperkt tot pathologisch bewezen N2/3 ziekte voorafgaand aan inductie CRT (n=36), hadden patiënten met tumoren in de lage kwab een ongunstige OS (P=0,068) en DFS (P=0,0075) vergeleken met die met tumoren zonder lage kwab (Tabel III). De respectievelijke 5-jaarsOS en DFS waren 80,4 en 66,0% bij patiënten met niet-onderste kwabtumoren en 38,1 en 14,3% bij die met onderste kwabtumoren.

Discussie

In deze studie toonden wij aan dat tumoren die uit de onderste kwab ontstonden, geassocieerd waren met een slechte prognose bij patiënten met lokaal gevorderd NSCLC dat met trimodaliteitstherapie werd behandeld. De patiëntkenmerken waren vergelijkbaar tussen de twee groepen en er waren geen significante verschillen in het effect van inductie-CRT tussen patiënten met tumoren die niet uit de onderste kwab afkomstig waren en patiënten met tumoren die wel uit de onderste kwab afkomstig waren.

Een mogelijke verklaring voor onze resultaten is dat NSCLC-patiënten met tumoren die uit de onderste kwab afkomstig waren, op het moment van diagnose een uitgebreidere ziekte hadden dan verwacht. Rocha et al. (11) toonden in hun prospectieve cohortstudie van 109 NSCLC-patiënten aan dat een lokalisatie van de primaire tumor in de onderste lob significant geassocieerd was met stadiëring na chirurgie voor NSCLC in een vroeg stadium (c-stage I/II).Kudo et al. (5) meldden eveneens in hun retrospectieve cohortstudie van 978 NSCLC-patiënten dat de OS-percentages vergelijkbaar waren tussen patiënten met LLL- en die met niet-LLL-tumoren, ongeacht het stadium, hoewel de 5-jaars OS-percentages significant slechter waren voor LLL-tumoren in vergelijking met niet-links-lagertumoren bij patiënten met lymfekliermetastase. Onze resultaten toonden inderdaad aan dat tumoren in de lage kwab geassocieerd waren met een significant hogere incidentie van verder gelegen regionale nodale metastasen in vergelijking met niet-lage kwab tumoren. Bovendien is gerapporteerd dat LLL-tumoren anatomisch de neiging hebben om via subcarinale knopen sneller naar de contralaterale mediastinale knopen te metastaseren in vergelijking met RLL-tumoren (12).Gezien deze observaties draagt het hogere percentage lymfekliermetastasen van tumoren in de onderste kwab mogelijk bij aan de ongunstige prognose bij patiënten met dergelijke tumoren onder de patiëntenpopulatie met dezelfde c-stage, gebaseerd op radiografische evaluatie. Er was geen significant verschil in OS en DFS tussen tumoren afkomstig uit de rechter- of linkeronderkwab. Onze bevindingen, samen met die van eerdere studies, suggereren ook dat de locatie van de tumor een prognostische factor kan zijn en als stratificatiefactor zou moeten worden opgenomen in het ontwerp van gerandomiseerde studies, zoals de intergroepsstudie 0139. Een onevenwichtige verdeling van de tumorlocatie in elke arm kan de uitkomst van de behandeling in gerandomiseerde studies aanzienlijk beïnvloeden.

Er was geen statistisch significant verschil in de effecten van inductie-CRT tussen niet-onderkwab- en onderkwabtumoren, hoewel de laatste geassocieerd waren met een slechter pathologisch CR-percentage (onderkwab- vs. niet-onderkwabtumoren, 22,2 vs. 31,0%). Tumoren in de onderste kwab kunnen in het algemeen meer hinder ondervinden van de ademhalingsbewegingen tijdens de radiotherapie dan tumoren die niet tot de onderste kwab behoren en de bestralingsvelden kunnen bij tumoren in de onderste kwab breder zijn dan bij tumoren die niet tot de onderste kwab behoren (13). Hoewel de precieze reden niet bekend is, kan het verschil in ademhalingsbeweging tijdens bestraling verantwoordelijk zijn voor de slechte prognose van patiënten met onderste lobetumoren.

De beperkingen van deze studie zijn onder andere het retrospectieve karakter en de kleine steekproefgrootte, wat suggereert dat er een significante selectiebias aanwezig kan zijn. Bovendien werd het N2/3 stadium niet pathologisch bevestigd voorafgaand aan inductie CRT en werden bepaalde gevallen overschat als gevorderd stadium. Daarom hebben wij een analyse uitgevoerd die zich beperkte tot de 36 gevallen van pathologisch bewezen N2/3-ziekte. Er was een tendens van slechte overleving bij patiënten met tumoren in de lagere kwabben in vergelijking met die met tumoren die niet in de lagere kwabben voorkwamen.

In conclusie, tumoren die uit de lagere longkwabben voortkwamen bleken een slechte prognostische factor te zijn bij NSCLC-patiënten met N2/3 ziekte die een trimodale therapie kregen. Onze resultaten suggereren dat bij het opzetten van gerandomiseerde studies voor lokaal gevorderde NSCLC met mediastinale metastase, vooral wanneer trimodaliteitstherapie in het protocol is opgenomen, de tumorlocatie als een stratificatiefactor moet worden beschouwd.

Acknowledgements

Katsuyuki Hotta heeft honoraria ontvangen van Chugai Pharmaceutical, Eli Lilly Japan en Pfizer. Katsuyuki Kiura heeft honoraria ontvangen van AstraZeneca, Chugai Pharmaceutical, DaiichiSankyo, Eli Lily, GlaxoSmithKline, Novartis, Sanofi-Aventis enTaiho Pharmaceutical.

	van Meerbeeck JP, Kramer GW, Van Schil PE,et al: Randomized controlled trial of resection versus radiotherapyafter induction chemotherapy in stage IIIA-N2 non-small-cell lungcancer. J Natl Cancer Inst. 99:442-450. 2007. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Albain KS, Swann RS, Rusch VW, et al:Radiotherapy plus chemotherapy with or without surgical resectionfor stage III non-small-cell lung cancer: a phase III randomisedcontrolled trial. Lancet. 374:379-386. 2009. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ichinose Y, Kato H, Koike T, et al:Completely resected stage IIIA non-small cell lung cancer: thesignificance of primary tumor location and N2 station. J ThoracCardiovasc Surg. 122:803-808. 2001. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Ou SH, Zell JA, Ziogas A and Anton-CulverH: Prognostic factors for survival of stage I nonsmall cell lungcancer patients: a population-based analysis of 19,702 stage Ipatients in the California Cancer Registry from 1989 to 2003.Cancer. 110:1532-1541. 2007. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Kudo Y, Saji H, Shimada Y, et al: Dotumoren gelegen in de linker onderkwab hebben slechtere uitkomsten bij lymfnode-positieve niet-kleincellige longkanker dan tumoren in andere lobben? Eur J Cardiothorac Surg. 42:414-419. 2012. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Puri V, Garg N, Engelhardt EE, et al:Tumor location is not an independent prognostic factor in earlystage non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg. 89:1053-1059.2010. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Katayama H, Ueoka H, Kiura K, et al:Preoperative concurrent chemoradiotherapy with cisplatin anddocetaxel in patients with locally advanced non-small-cell lungcancer. Br J Cancer. 90:979-984. 2004. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Toyooka S, Kiura K, Shien K, et al:Induction chemoradiotherapy is superior to induction chemotherapy for the survival of non-small-cell lung cancer patients withpathological mediastinal lymph node metastasis. Interact CardiovascThorac Surg. 15:954-960. 2012. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Goldstraw P, Crowley J, Chansky K, et al:International Association for the Study of Lung CancerInternational Staging Committee; Participating Institutions: TheIASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of theTNM Classification of malignant tumours. J Thorac Oncol. 2:706-714.2007. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al:Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative OncologyGroup. Am J Clin Oncol. 5:649-655. 1982. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Rocha AT, McCormack M, Montana G andSchreiber G: Association between lower lobe location and upstagingfor early-stage non-small cell lung cancer. Chest. 125:1424-1430.2004. Bekijk artikel : Google Scholar : PubMed/NCBI
	Nohl-Oser HC: An investigation of theanatomy of the lymphatic drainage of the lungs as shown by thelymphatic spread of bronchial carcinoma. Ann R Coll Surg Engl.51:157-176. 1972.PubMed/NCBI
	Hayakawa K, Mitsuhashi N, Saito Y, et al:Impact of tumor extent and location on treatment outcome inpatients with stage III non-small cell lung cancer treated withradiation therapy. Jpn J Clin Oncol. 26:221-228. 1996. Artikel bekijken : Google Scholar : PubMed/NCBI