VOORZORGSMAATREGELEN
Metronidazol Vaginale Gel zorgt voor minimale piekserumniveaus en systemische blootstelling (AUC’s) van metronidazol vergeleken met 500 mg orale dosering van metronidazol. Hoewel deze lagere blootstellingsniveaus minder kans geven op de veel voorkomende reacties die worden gezien bij orale toediening van metronidazol, kan de mogelijkheid van deze en andere reacties op dit moment niet worden uitgesloten. Gegevens van goed gecontroleerde onderzoeken waarin metronidazol oraal toegediend direct wordt vergeleken met metronidazol vaginaal toegediend, zijn niet beschikbaar.
Algemeen:
Patiënten met ernstige leveraandoeningen metaboliseren metronidazol langzaam. Dit resulteert in de accumulatie van metronidazol en zijn metabolieten in het plasma. Dienovereenkomstig moet bij dergelijke patiënten metronidazol vaginale gel met voorzichtigheid worden toegediend.
Bekende of voorheen niet herkende vaginale candidiasis kan tijdens therapie met metronidazol vaginale gel meer prominente symptomen vertonen. Ongeveer 6-10% van de patiënten die werden behandeld met metronidazol vaginale gel ontwikkelden symptomatische Candida vaginitis tijdens of onmiddellijk na de therapie.
Disulfiram-achtige reactie op alcohol is gemeld met orale metronidazol, dus de mogelijkheid van het optreden van een dergelijke reactie tijdens de behandeling met metronidazol vaginale gel kan niet worden uitgesloten.
Metronidazol vaginale gel bevat ingrediënten die branderigheid en irritatie van het oog kunnen veroorzaken. Bij accidenteel contact met het oog, het oog spoelen met overvloedige hoeveelheden koel leidingwater.
Informatie voor de patiënt:
De patiënt moet worden gewaarschuwd voor het drinken van alcohol tijdens de behandeling met metronidazol vaginale gel. Hoewel de bloedspiegels aanzienlijk lager zijn met Metronidazol Vaginale Gel dan met de gebruikelijke doses orale metronidazol, kan een mogelijke interactie met alcohol niet worden uitgesloten.
De patiënt moet worden geïnstrueerd niet deel te nemen aan vaginale geslachtsgemeenschap tijdens de behandeling met dit product.
Gedragsinteracties:
Oraal metronidazol is gerapporteerd dat het de antistollende werking van warfarine en andere coumarine-antistollingsmiddelen versterkt, wat resulteert in een verlenging van de protrombinetijd. Met deze mogelijke geneesmiddelinteractie moet rekening worden gehouden wanneer metronidazol vaginale gel wordt voorgeschreven aan patiënten die dit type antistollingstherapie ondergaan.
Bij patiënten die gestabiliseerd zijn op relatief hoge doses lithium, is kortdurende orale metronidazoltherapie in verband gebracht met verhoging van de serumlithiumspiegel en, in een enkel geval, tekenen van lithiumtoxiciteit.
Gebruik van cimetidine met oraal metronidazol kan de halfwaardetijd verlengen en de plasmaklaring van metronidazol verlagen.
Drug/Laboratoriumtest Interacties:
Metronidazol kan interfereren met bepaalde soorten bepalingen van serumchemische waarden, zoals aspartaataminotransferase (AST, SGOT), alanineaminotransferase (ALT, SGPT), lactaatdehydrogenase (LDH), triglyceriden, en glucosehexokinase. Waarden van nul kunnen worden waargenomen. Bij alle bepalingen waarbij interferentie is gemeld, is sprake van enzymatische koppeling van de bepaling aan oxidatie- reductie van nicotinamide-adenine-dinucleotiden (NAD + NADH). Interferentie wordt veroorzaakt door de overeenkomst in absorptiepieken van NADH (340 nm) en metronidazol (322 nm) bij pH 7.
Carcinogenese, mutagenese, verminderde vruchtbaarheid:
Metronidazol heeft bewijs van carcinogene activiteit laten zien in een aantal studies met chronische orale toediening bij muizen en ratten. Een van de belangrijkste effecten bij de muis was de bevordering van pulmonale tumorigenese. Dit werd waargenomen in alle zes gerapporteerde studies bij die diersoort, waaronder één studie waarin de dieren werden gedoseerd volgens een intermitterend schema (toediening slechts om de vier weken). Bij zeer hoge dosisniveaus (ongeveer 500 mg/kg/dag) was er een statistisch significante toename van de incidentie van kwaadaardige levertumoren bij mannetjes. Ook wijzen de gepubliceerde resultaten van een van de muizenstudies op een toename van de incidentie van kwaadaardige lymfomen en neoplasmata in de longen in verband met levenslange toediening van het geneesmiddel. Al deze effecten zijn statistisch significant. Verscheidene onderzoeken naar orale toediening op lange termijn bij de rat zijn voltooid. Er waren statistisch significante toenames in de incidentie van verschillende neoplasma’s, met name in borst- en levertumoren, bij vrouwelijke ratten die metronidazol kregen toegediend, vergeleken met die welke werden waargenomen in de gelijktijdige vrouwelijke controlegroepen. Twee levenslange tumorigeniciteitsonderzoeken bij hamsters zijn uitgevoerd en als negatief gerapporteerd.
Deze onderzoeken zijn niet uitgevoerd met 0,75% metronidazol vaginale gel, die zou resulteren in aanzienlijk lagere systemische bloedspiegels dan die welke worden verkregen met orale formuleringen.
Hoewel metronidazol mutagene activiteit heeft vertoond in een aantal in vitro testsystemen, hebben studies bij zoogdieren (in vivo) geen potentieel voor genetische schade aangetoond.
Fertiliteitsstudies zijn uitgevoerd bij muizen tot zes maal de aanbevolen orale dosis voor de mens (gebaseerd op mg/m2) en hebben geen aanwijzingen opgeleverd voor verminderde vruchtbaarheid.
Zwangerschap: Teratogene effecten:
Zwangerschapscategorie B
Er is tot op heden geen ervaring met het gebruik van Metronidazol Vaginale Gel bij zwangere patiënten. Metronidazol passeert de placentabarrière en komt snel in de foetale circulatie terecht. Er werd geen foetotoxiciteit of teratogeniciteit waargenomen toen metronidazol oraal werd toegediend aan zwangere muizen in een dosis van zes maal de aanbevolen dosis voor de mens (gebaseerd op mg/m2); in een enkele kleine studie waarbij het geneesmiddel intraperitoneaal werd toegediend, werden echter enkele intrauteriene sterfgevallen waargenomen. De relatie van deze bevindingen met het geneesmiddel is onbekend.
Er zijn echter geen adequate en goed gecontroleerde studies bij zwangere vrouwen. Omdat voortplantingsstudies bij dieren niet altijd voorspellend zijn voor de reactie bij de mens, en omdat metronidazol bij knaagdieren kankerverwekkend is, mag dit middel tijdens de zwangerschap alleen worden gebruikt als dit duidelijk nodig is.
Voedende moeders:
Er zijn geen specifieke studies verricht naar metronidazolniveaus in de moedermelk na intravaginaal toegediend metronidazol. Metronidazol wordt echter in de moedermelk uitgescheiden in concentraties die vergelijkbaar zijn met die welke worden aangetroffen in plasma na orale toediening van metronidazol.
Omwille van de mogelijke tumorigeniciteit die voor metronidazol is aangetoond in muizen- en rattenstudies, moet een beslissing worden genomen over het stopzetten van de borstvoeding of het stopzetten van het geneesmiddel, rekening houdend met het belang van het geneesmiddel voor de moeder.
Pediatrisch gebruik:
De veiligheid en werkzaamheid bij kinderen zijn niet vastgesteld.