Abstract
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is een chronische neurobiologische stoornis die wordt gekenmerkt door moeite met het vasthouden van de aandacht, hyperactiviteit en impulsief gedrag. Stimulantia voor het centrale zenuwstelsel (CNS) zijn de eerstelijnsbehandeling voor ADHD. Met de toename van het aantal volwassenen dat CNS-stimulerende middelen gebruikt, rijst de vraag hoe goed we de cardiovasculaire effecten van deze middelen op de lange termijn begrijpen. Er is toenemende bezorgdheid dat volwassenen met ADHD een groter risico lopen op het ontwikkelen van nadelige cardiovasculaire gebeurtenissen zoals plotseling overlijden, myocardinfarct en beroerte in vergelijking met de pediatrische populatie. Cardiovasculaire respons toegeschreven aan ADHD medicatie is voornamelijk waargenomen in hartslag en bloeddrukverhogingen, terwijl minder bekend is over de etiologie van zeldzame cardiovasculaire gebeurtenissen zoals acuut myocardinfarct (AMI), aritmie, en cardiomyopathie en de lange termijn gevolgen daarvan. Wij presenteren een uniek geval van AMI bij een volwassene die Adderall (gemengde amfetaminezouten) gebruikte en bespreken kort de literatuur met betrekking tot de cardiovasculaire veiligheid van CNS-stimulantia voor ADHD bij volwassenen.
1. Inleiding
Adulte ADHD treft naar schatting 3% tot 5% van de volwassenen wereldwijd. Het wordt gezien bij 4,4% (62% mannen, 38% vrouwen) van de volwassen bevolking in de VS. CNS-stimulantia, namelijk op amfetamine gebaseerde stimulantia, methylfenidaat, dextromethamphetamine, dextromethylfenidaat, en modafinil, vormen de eerste lijn van behandeling voor ADHD. CNS stimulantia remmen de heropname van noradrenaline en dopamine en verhogen hun afgifte aan de extracellulaire ruimte. Ongeveer 2% van de Amerikaanse volwassenen in de leeftijdsgroep 20-44 jaar gebruikte in 2010 stimulerende medicatie voor ADHD, wat een significante stijging was in het gebruik bij zowel mannen als vrouwen (+188% en +265%, resp.) in vergelijking met het decennium daarvoor. In het onderzoek van Gerhard e.a. had 10,5% van de volwassen ADHD-patiënten aanwijzingen voor ≥1 reeds bestaande cardiovasculaire aandoening. Zelfs bij patiënten met reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen waren bijna 80% van alle ADHD medicaties stimulerende middelen. De kennis van reeds bestaande cardiovasculaire aandoeningen verminderde de waarschijnlijkheid van behandeling met stimulantia niet significant.
Volwassenen met ADHD lopen mogelijk een hoger risico op het ontwikkelen van ongezonde levensstijl en cardiovasculaire risicofactoren, zoals roken en obesitas, en hebben een grotere kans op chronisch middelenmisbruik. Onderzoeken suggereren dat volwassen ADHD-patiënten vaker experimenteren met legale en illegale middelen, vooral op jongere leeftijd, en risicovolle middelengebruikpatronen vertonen en vervolgens stoornissen in het middelengebruik ontwikkelen. ADHD-patiënten hebben ook samen voorkomende psychiatrische stoornissen, zoals angststoornissen (47%), stemmingsstoornissen (38%), slechte impulscontrole (20%) en stoornissen in het middelengebruik (15%). Deze mensen kunnen naast stimulerende middelen ook een aantal andere medicijnen gebruiken; het effect van gecombineerde medicatietherapie op het cardiovasculaire systeem is niet goed onderzocht.
Het is mogelijk dat bij volwassenen die CNS stimulerende middelen gebruiken, de kans op het hebben van andere cardiovasculaire risicofactoren toeneemt met elk voorbijgaand decennium van het leven. De laatste tijd is de zorgvuldigheid toegenomen, voornamelijk als gevolg van de duidelijke toename van het gebruik van CNS stimulerende middelen onder volwassenen. AMI evenals atriumfibrilleren is eerder gemeld in gevallen van recreatief amfetamine misbruik en ook bij adolescente ADHD-patiënten op stimulerende therapie . Hier bespreken we een zeldzaam geval van AMI en atriumfibrilleren bij een volwassene die gemengde amfetaminezouten gebruikte en geven we een kort overzicht van relevante literatuur.
2. Casus
Een 31-jarige Kaukasische man meldde zich bij de eerste hulp met hartkloppingen die gepaard gingen met kortademigheid en licht in het hoofd zijn. Hij werd op 15-jarige leeftijd gediagnosticeerd met ADHD en kreeg gemengde amfetaminezouten voorgeschreven. Zijn startdosis van gemengde amfetaminezouten was 7,5 mg en hij nam het gedurende 5 jaar na de diagnose. Hij begon opnieuw met het nemen ervan 6 maanden voor de presentatie omdat zijn symptomen zijn dagelijkse activiteiten belemmerden. Hij had tweemaal daags 20 mg gemengde amfetaminezouten voorgeschreven gekregen, maar drie maanden terug had hij zijn dosis teruggebracht tot 20 mg eenmaal daags, vanwege intermitterende episodes van hartkloppingen die zichzelf beperkten en 5-10 minuten duurden. Hij had geen medische hulp gezocht voor deze symptomen. Op de dag van de presentatie had hij ’s morgens 20 mg gemengde amfetaminezouten ingenomen en later ’s middags 10 mg. Die avond had hij echter ook vier biertjes van 16 gram gedronken, maar hij ontkende te hebben gerookt of illegale drugs te hebben gebruikt. Na ongeveer 1 à 2 uur kreeg hij hevige hartkloppingen die anders van aard waren en langer duurden, samen met kortademigheid en een licht gevoel in het hoofd, zonder pijn op de borst, misselijkheid of diaforese.
Zijn medische voorgeschiedenis was onopvallend, met uitzondering van ADHD. Hij had geen andere symptomen of tekenen die wezen op feochromocytoom of hyperthyreoïdie. Er was geen familiegeschiedenis van hart- en vaatziekten. Hij gaf toe dat hij af en toe alcohol en marihuana gebruikte (een keer per maand), maar ontkende het gebruik van energiedrankjes of andere illegale drugs. Hij had geen bekende drugsallergieën en nam geen andere medicatie dan gemengde amfetaminezouten. Bij lichamelijk onderzoek was zijn hartslag 92 slagen per minuut, zijn ademhaling 20, en zijn bloeddruk 90/53 mm Hg. Zijn hartonderzoek was significant voor onregelmatige hartgeluiden van variërende intensiteit. Zijn longen waren schoon en hij was alert en georiënteerd op persoon, plaats en tijd. Een 12-afleidingen elektrocardiogram (EKG) toonde atriumfibrillatie met een gemiddelde ventriculaire respons van 98 spm en ST-elevaties in de afleidingen I, aVL, V1 en V2 met wederkerige veranderingen in de afleidingen III en aVF (figuur 1(a)). Het EKG na 13 minuten toonde resolutie van de ST-segmentstijgingen (figuur 1(b)).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
Zijn eerste reeks cardiale enzymen was CPK: 138 U/L, CK-MB: 5,9 ng/mL, troponine I: 0,13 ng/mL, en myoglobine: 4,7 ng/mL. Hij kreeg aspirine 325 mg. Hij werd later opgenomen op de hartafdeling voor hemodynamische bewaking en seriële cardiale enzymen, ECG’s en beoordeling van de linker ventrikel (LV) functie. De daaropvolgende troponinespiegels stegen snel tot 6,91 ng/mL. De rest van zijn cardiale enzymen waren CPK: 387 U/L, CK-MB: 77,9 ng/mL, en myoglobine: 34 ng/mL. Röntgenfoto’s van de borst waren normaal. Al zijn routine laboratoria inclusief lipidenprofiel waren onopvallend. Zijn TSH was 1,83 U/mL en vrije T4 was 0,91 ng/dL. De urine drugs screening was positief voor amfetamines alleen. Een transthoracaal echocardiogram toonde normale LV afmetingen en een goede LV systolische functie, zonder bewijs van wall motion abnormaliteiten. Hij onderging ook een coronaire angiografie die geen epicardiale coronaire hartziekte aantoonde. Hij werd behandeld met orale diltiazem 30 mg driemaal daags en de symptomen van de patiënt en atriale fibrillatie opgelost (figuur 1 (c)). Serum troponine niveaus begonnen trending naar beneden door de tweede dag. De definitieve diagnose van AMI en atriumfibrilleren secundair aan gemengd gebruik van amfetaminezouten werd gesteld. De patiënt had een rustig ziekenhuisverloop en werd op de derde dag ontslagen.
3. Discussie
Adderall, een samenstelling van D-amfetamine en L-amfetaminezouten in de verhouding 3 : 1, is een voorgeschreven CNS-stimulerend geneesmiddel voor ADHD en wordt in alle leeftijdsgroepen gebruikt. Het precieze mechanisme van de cardiovasculaire effecten van stimulerende middelen is onbekend. De voorgestelde mechanismen waardoor stimulantia kunnen leiden tot ongunstige cardiovasculaire voorvallen zijn (a) door verhoging van de bloeddruk en de hartfrequentie, (b) verhoogde niveaus van circulerende catecholamines die vasospasmen veroorzaken, (c) verhoogde niveaus van circulerende pro-inflammatoire immunoactieve glycatie-eindproducten die vasculitis veroorzaken, (d) induceren van verlenging van het QT-interval, wat geassocieerd wordt met torsades de pointes, en (e) intimale hyperplasie van de kransslagaderen.
Amphetamines hebben acute chronotrope en pressor effecten. De cardiovasculaire epidemiologische literatuur heeft aangetoond dat zelfs bescheiden stijgingen van de bloeddruk en de hartslag in verband worden gebracht met een verhoogd risico van ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen. In de meta-analyse uitgevoerd door Mick e.a. op 2665 volwassen patiënten werd vastgesteld dat CNS-stimulantia gebruikt voor ADHD bij volwassenen geassocieerd waren met een statistisch significante verhoging van de hartfrequentie in rust van 5,7 spm en een verhoging van de systolische bloeddruk van 1,2 mmHg, maar niet van de diastolische bloeddruk. Er werd ook een laag algemeen risico (≤5%) van klinisch significante cardiovasculaire gebeurtenissen, inclusief tachycardie of hypertensie, waargenomen. Epidemiologische studies hebben aangetoond dat een verhoogde hartslag in rust een significante onafhankelijke voorspeller is van sterfte en een kortere levensverwachting . Cooney et al. toonden aan dat een verhoging van de hartfrequentie met 15 spm het sterftecijfer aan hart- en vaatziekten bij mannen en vrouwen met 23-50% verhoogt. Perret-Guillaume et al. toonden aan dat een verhoging van de hartslag met 10 spm gepaard gaat met een 20% hoger risico op hartdood . HR verhogingen vergelijkbaar met die waargenomen met CNS stimulerende behandeling voor volwassen ADHD zijn geassocieerd met een 17% verhoogde cardiovasculaire mortaliteit en ongeveer 8% bij mensen met coronaire hartziekte . In een ander onderzoek, uitgevoerd door Wilens e.a., werd een statistisch significante verandering van de systolische bloeddruk met ongeveer 5 mm Hg en van de diastolische bloeddruk met ongeveer 7 mm Hg waargenomen. Van bloeddrukschommelingen van deze omvang, in het bijzonder bij langdurige therapie, is bekend dat ze de morbiditeit en mortaliteit verhogen.
Aanvallende sympathische en parasympathische cardiale inputs secundair aan stimulerend gebruik kunnen resulteren in verhoogde myocardiale prikkelbaarheid en geleiding. Patiënten met een overdreven activiteit van het sympathische zenuwstelsel zijn gevoeliger voor het ontwikkelen van klinisch significante hartritmestoornissen, meestal meer in het geval van een onderliggend structureel hartfalen. Er zijn zeer weinig meldingen die amfetamine-dextroamfetamine therapie in verband brengen met nieuw optredend atriumfibrilleren en atriumflutter . Een recente casereeksanalysestudie uitgevoerd bij 1224 patiënten in de leeftijd <17 jaar toonde een verhoogd risico op aritmie in alle blootgestelde perioden (incidentie rate ratio 1,61, 95% betrouwbaarheidsinterval 1,48 tot 1,74), en het risico was het hoogst bij de kinderen met aangeboren hartaandoeningen. Het risico op een myocardinfarct was hoger tussen 8 en 56 dagen na het begin van de behandeling met methylfenidaat. Over het geheel genomen was er voor alle blootgestelde perioden geen significant risico op myocardinfarct (1,33, 0,90 tot 1,98). Er was geen significant verhoogd risico op hypertensie, ischemische beroerte of hartfalen.
Overige CNS stimulerende middelen zoals modafinil en methylfenidaat zijn ook zelden gerapporteerd als veroorzakers van frequente vroegtijdige ventriculaire contracties. Zhang et al. toonden aan dat patiënten met het lange QT-syndroom, vooral mannen, wanneer ze werden behandeld met ADHD-medicijnen, een hoger risico hadden op ongunstige cardiale gebeurtenissen tijdens de follow-up. De stimulerende drugs veranderden het gemiddelde QTc-interval niet significant. Bij een klein deel van de personen in het studiecohort was er echter wel sprake van een toename van de QTc met 30-60 milliseconden tot boven 470-500 milliseconden.
De drie belangrijkste observationele studies uitgevoerd bij volwassenen die ingingen op de vraag of voorgeschreven stimulerende en niet-stimulerende middelen geassocieerd zijn met ongunstige cardiovasculaire gebeurtenissen, zijn die van Holick e.a., Schelleman e.a., en Habel e.a. . Holick e.a. voerden hun studie uit op een gematcht cohort van 21.606 personen die een ADHD-stimulerend middel kregen voorgeschreven, 21.606 personen die een atomoxetine-medicijn kregen voorgeschreven, en 42.993 personen uit de algemene bevolking (18 jaar of ouder), gematcht op leeftijd en geslacht, tussen 2003 en 2006. Zij stelden in hun secundaire analyse een verhoogd risico vast van alleen een transient ischemic attack en niet van een beroerte, onder volwassen ADHD-medicatiestarters in vergelijking met de algemene bevolking. Echter, in tegenstelling tot de primaire analyse werd het algemene bevolkingscohort niet gematched met het gecombineerde atomoxetine- en voorgeschreven stimulantiagebruikerscohort met behulp van propensity matching.
Schelleman et al. koppelden 43.999 nieuwe methylfenidaatgebruikers aan 175.955 niet-gebruikers bij volwassenen (ouder dan of gelijk aan 18 jaar) en meldden dat methylfenidaat geassocieerd is met een 1,8-voudig verhoogd risico op plotseling overlijden of ventriculaire aritmie, maar er werd geen vergelijkbare trend waargenomen voor beroerte, myocardinfarct, of gecombineerde beroerte/myocardinfarct. Het nadeel van deze studie was dat de primaire analyses alleen gecorrigeerd waren voor leeftijd en gegevensbron. Er was een kleiner maar significant verhoogd risico op plotseling overlijden, ventriculaire aritmie en overlijden door alle oorzaken, vergelijkbaar met de primaire analyses, met daaropvolgende analyses waarbij propensity scores werden gebruikt om verstorende factoren aan te pakken.
De meest uitgebreide en grootste van de drie studies bij volwassenen, uitgevoerd door Habel et al. rapporteerde geen verhoogd risico op myocardinfarct, plotselinge hartdood en beroerte onder 150.359 volwassenen ADHD voorgeschreven stimulerende middelengebruikers tijdens korte mediane blootstelling (0,33 jaar) in vergelijking met 292.839 niet-gebruikers bij volwassenen in de leeftijd van 25 jaar tot 64 jaar. Verrassend genoeg suggereerden de statistische resultaten dat ADHD-medicijnen een beschermend effect hebben met betrekking tot ernstige cardiovasculaire gevolgen, wat volgens de auteurs zelf biologisch ongeloofwaardig is en hoogstwaarschijnlijk kan worden toegeschreven aan een vertekend beeld door een “gezonde gebruiker effect”. De patiëntenpopulatie in de drie bovengenoemde observationele studies was minder selectief in vergelijking met gerandomiseerde klinische studies, maar zeker gezonder dan de algemene volwassen ADHD-populatie. De grootste beperking van de studie van Habel e.a. is dat alleen ernstige cardiovasculaire voorvallen in aanmerking zijn genomen, waardoor de absolute conclusie ondanks de grote steekproefomvang werd getemperd.
Deze resultaten waren vergelijkbaar met twee andere studies die bij kinderen en jonge volwassenen waren uitgevoerd. McCarthy e.a. toonden geen verhoging van het risico op plotseling overlijden in verband met stimulerende middelen en atomoxetine bij patiënten in de leeftijd van 2-21 jaar. Cooper e.a. voerden een retrospectief cohortonderzoek uit bij kinderen en jongvolwassenen in de leeftijd van 2-24 jaar en toonden aan dat de huidige gebruikers van ADHD-middelen geen verhoogd risico liepen op ernstige cardiovasculaire voorvallen, hoewel de bovengrens van het 95%-betrouwbaarheidsinterval aangaf dat een verdubbeling van het risico niet kon worden uitgesloten. De absolute omvang van een dergelijk verhoogd risico zou echter gering zijn.
De bezorgdheid over de veiligheid van het gebruik van voorgeschreven stimulerende middelen heeft het regelgevend beleid van de overheid van tijd tot tijd geleid. De huidige klinische aanbevelingen benadrukken de noodzaak om de persoonlijke en familiaire cardiale voorgeschiedenis van de patiënt te beoordelen voordat wordt begonnen met ADHD-farmacotherapie, waarbij alert moet worden gelet op een abnormale cardiovasculaire voorgeschiedenis (bijv. vroegtijdige plotselinge/onverwachte dood bij kinderen of jonge volwassenen, klinisch belangrijke aritmieën, verlengd QT-syndroom, hypertrofische cardiomyopathie en het Marfan-syndroom) . De hartslag en bloeddruk moeten worden gemeten voordat de medicatie wordt gestart en routinematig tijdens de behandeling. Universele EKG-screening is niet kosteneffectief gebleken, aangezien er geen incrementeel voordeel is aangetoond in het voorkomen van plotselinge hartdood bij kinderen met ADHD . EKG-screening en raadpleging van een cardioloog worden aanbevolen voor ADHD-patiënten met een positieve voorgeschiedenis van structurele hartafwijkingen, en hoewel een EKG op baseline vóór de start van ADHD-medicatie redelijk wordt geacht door de ACC/AHA, wordt het niet onderschreven door de American Academy of Pediatrics.
Dit is het eerste geval van AMI en atriumfibrilleren bij een volwassene die kortwerkende gemengde amfetaminezouten gebruikte zonder de intentie om te overdoseren of te misbruiken, voor zover wij weten. De patiënt verlaagde zijn eerdere dosis van 20 mg gemengde amfetaminezouten tweemaal daags naar 20 mg eenmaal daags. Hij consumeerde echter meer dan zijn dagelijkse totale dosis gemengde amfetaminezouten op de dag van presentatie. De temporele associatie van AMI en atriumfibrilleren met een hoger dan gebruikelijke dosis gemengde amfetaminezouten maakt amfetaminen tot de meest plausibele etiologie. Het is moeilijk vast te stellen of atriumfibrilleren onafhankelijk optrad of dat het werd verergerd door een hoger dan gebruikelijke dosis stimulerend middel. Het gelijktijdige gebruik van alcohol en stimulerende middelen kan additieve effecten hebben gehad. Cytochroom P450-enzymen in de lever zijn betrokken bij het metabolisme van zowel alcohol als amfetamine. Alcohol concurreert met amfetamine voor het metabolisme in de lever en kan daardoor de biologische beschikbaarheid van amfetamine verhogen
Bij een volwassen stimulantgebruiker kan, bij afwezigheid van cardiovasculaire risicofactoren, coronair vasospasme, hetzij epicardiaal hetzij microvasculair, een predominante reden zijn voor AMI. Dergelijke patiënten presenteren zich meestal met atypische pijn op de borst. De diagnose van AMI wordt gesteld door verhoging van myocardiale necrose biomarkers, ischemische symptomen, en EKG veranderingen. De behandeling van dergelijke patiënten wordt bepaald door de klinische presentatie en de eerste beeldvormende onderzoeken die worden gebruikt om de linker ventrikelfunctie en de doorgankelijkheid van de kransslagaders te beoordelen. Patiënten met aanhoudende pijn op de borst, hemodynamische instabiliteit en stijgende troponinespiegels moeten per geval worden behandeld.
Adulte ADHD is aanzienlijk belemmerend en het gebruik van CNS-stimulerende middelen onder volwassenen neemt toe. Het is waarschijnlijk dat in de komende jaren een toenemend aantal ongezonde volwassen ADHD-populaties zal worden blootgesteld aan behandeling met CNS-stimulantia. Definitieve conclusies over de algemene cardiovasculaire veiligheid van deze middelen kunnen op dit moment niet worden getrokken voor patiënten met een verschillend risico op hart- en vaatziekten of in relatie tot chronische blootstelling aan de behandeling. Op dit moment zijn er minder gegevens beschikbaar om de klinische praktijk te sturen en te informeren bij veel patiënten met volwassen ADHD en bijkomende hart- en vaatziekten en/of risicofactoren.
4. Conclusie
Het voortdurende debat over de cardiovasculaire veiligheid van deze medicatie is niet van de lucht en onderstreept de uitdaging om de veiligheid onomstotelijk vast te stellen en de noodzaak om het risico te evalueren in de context van de zich ontwikkelende klinische praktijk. Prospectief wetenschappelijk onderzoek zou systemische cardiovasculaire monitoring in klinische trials moeten omvatten, meer uitgebreide en langdurige cardiovasculaire studies, en grootschalige epidemiologische studies om te helpen inzicht te krijgen in zowel de korte- als langetermijn cardiovasculaire impact van CNS-stimulantia bij volwassenen met ADHD.
Toestemming
De toestemming van de patiënt werd verkregen voor de publicatie van dit werk.
Disclosure
B. H. Curry is de senior auteur.
Belangenverstrengeling
De auteurs verklaren dat er geen belangenverstrengeling is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.