Abstract and Introduction
Abstract
Doel: Het evalueren van de lange termijn veiligheid van rituximab in ons cohort van 173 patiënten met reumatoïde artritis die werden behandeld met rituximab en langer dan 1 jaar werden gevolgd.
Materials & Methods: Retrospectieve studie van bijwerkingen, waaronder infusiereacties, neutropenie, hypogammaglobulinemie, infecties, maligniteiten en ontwikkeling van auto-immuunaandoeningen.
Resultaten: De veiligheidsanalyse is gebaseerd op 768,4 observatiejaren van patiënten. Vier patiënten hadden een episode van vroeg ontstane neutropenie; negen patiënten hadden laat ontstane neutropenie, hoewel slechts twee ernstig waren; 27% van de patiënten in het cohort heeft luchtweginfecties doorgemaakt; 25% heeft lage IgM-bepalingen gehad; en 24% heeft lage IgG-bepalingen gehad.
Conclusie: Langetermijnfollow-up van reumatoïde artritispatiënten die rituximab-therapie kregen, heeft een werkzaamheids- en veiligheidsprofiel laten zien dat vergelijkbaar is met klinische trials. De incidentie van hypogammaglobulinemie nam toe na meerdere cycli en zou kunnen bijdragen aan herhaalde infecties en een beperkende factor kunnen zijn voor toekomstige behandelingscycli, hoewel de meeste patiënten stabiel bleven ondanks lage immunoglobulineniveaus.
Inleiding
Rheumatoïde artritis (RA) is een systemische auto-immuunziekte met articulaire en extra-articulaire betrokkenheid. De rol van B cellen in de pathogenese van de ziekte, in het bijzonder mogelijke rollen als antigen-presenterende cellen en als de precursors van de auto-antilichaam-producerende cellen (plasma cellen), heeft de laatste jaren weer aan belang gewonnen na het succes van B-cel depletie therapie.
Rituximab (RTX) is een chimeer monoklonaal anti-CD20 antilichaam, waarvoor in 1997 een vergunning werd verleend voor CD20+ B-cel non-Hodgkin lymfoom. Het werd voor het eerst gebruikt voor RA in een open studie met vijf patiënten die in 1998 van start ging. De eerste gerandomiseerde, dubbelblinde, gecontroleerde studie die de werkzaamheid en veiligheid bevestigde, werd gepubliceerd in 2004. Latere klinische studies (REFLEX en DANCER) werden gepubliceerd in 2006, beide bevestigden de werkzaamheid en veiligheidsprofielen die eerder waren aangetoond.
Het CD20 antigeen wordt tot expressie gebracht door alle cellen van de B-cel lineage met uitzondering van de vroegere voorlopers (stamcellen en pro-B cellen) en de terminaal gedifferentieerde plasmacellen. Aangenomen wordt dat RTX de B-cellen uitput, hoofdzakelijk door antilichaam-afhankelijke cel- en complement-gemedieerde cytotoxiciteit. Directe binding leidt ook tot apoptose in vitro, maar het is niet bekend hoe belangrijk apoptose in vivo is, met name bij de depletie van normale B-cellen. Een kuur met RTX in de standaarddosis leidt tot een aanzienlijke depletie van B-cellen. De mate van depletie in het perifere bloed en in het synovium varieert echter van persoon tot persoon en het is waarschijnlijk dat dit ook geldt voor depletie in andere weefsels. RTX heeft een langere halfwaardetijd, en bij veel patiënten kan 3 maanden na een kuur nog vrij RTX in het serum worden aangetoond. De repopulatie van het perifere bloed begint gewoonlijk 6-9 maanden na de behandeling, maar de snelheid van het herstel van het aantal B-cellen varieert van patiënt tot patiënt. Bij sommige patiënten kunnen normale aantallen worden waargenomen op het moment dat repopulatie voor het eerst wordt waargenomen, terwijl bij anderen het aantal B-cellen verscheidene maanden of zelfs jaren onder het normale bereik kan blijven. Repopulatie na depletie met RTX recapituleert de B-cel ontogenie tot op zekere hoogte, vergelijkbaar met wat wordt gezien na beenmergtransplantatie. De repopulatie bestaat aanvankelijk hoofdzakelijk uit naïeve B-cellen, velen met een onvolgroeid fenotype, en het herstel van geheugensubsets blijft achter. De tijd tot repopulatie na behandeling hangt waarschijnlijk af van de klaring van het geneesmiddel en de regeneratieve capaciteit van het individuele beenmerg. Hoewel de immunoglobulineniveaus na één behandeling met RTX gewoonlijk binnen het normale bereik blijven, kunnen herhaalde behandelingskuren (indien nodig om de ziekte onder controle te houden) resulteren in hypogammaglobulinemie. Dit betreft meestal IgM en minder vaak IgG. IgA wordt gewoonlijk niet aangetast.
Gepubliceerde rapporten van gerandomiseerde klinische onderzoeken bevatten gewoonlijk alleen veiligheidsresultaten voor de eerste 6-12 maanden na het begin van de behandeling. Hoewel één cyclus van RTX-behandeling kan leiden tot een aanhoudende controle van de RA-symptomen gedurende verschillende maanden of zelfs enkele jaren, komen de symptomen uiteindelijk terug en is het nodig om de behandeling te herhalen of te veranderen. Het streven naar een optimale controle van de ziekteactiviteit heeft geleid tot het gebruik van herhaalde RTX-kuren in verschillende schema’s die behandeling tot doelwit omvatten, met hervatting met tussenpozen van 6 maanden als de ziekte nog actief is of bij de eerste tekenen van herval of verslechtering van de ziekteactiviteit. RTX is geen anticytokinebehandeling zoals de meeste andere biologische geneesmiddelen die voor de behandeling van RA worden gebruikt dat wel zijn, en er zijn aanwijzingen dat het langdurige effecten in het immuunsysteem kan hebben. Daarom is er nood aan een langdurige follow-up van RA-patiënten behandeld met herhaalde kuren RTX en ook van RA-patiënten die gestopt zijn met RTX en overgeschakeld zijn op andere behandelingen om het veiligheidsprofiel op lange termijn te blijven evalueren.
Eerdere resultaten van het University College London (Londen, VK) cohort observationele studie van RA-patiënten behandeld met RTX werden gepubliceerd in 2007. Dit suggereerde dat ernstige voorvallen niet toenamen in de loop van de tijd. De meest recente informatie van gerandomiseerde, internationale klinische studies en hun open-label uitbreidingsfasen verzamelt gegevens over ervaring op lange termijn en concludeert dat de therapie goed verdragen blijft en dat ernstige bijwerkingen stabiel blijven in de loop van de tijd en herhaalde behandelingskuren. Er is echter behoefte aan meer ervaringsgegevens in de praktijk (op basis van registers en cohort observationele studies) om meer langetermijngegevens te verkrijgen, met name over het gebruik bij patiënten met comorbiditeiten of ziektekenmerken die zouden leiden tot uitsluiting van deze patiënten van gerandomiseerde, internationale klinische studies. In het volgende artikel willen wij onze lange-termijn ervaring met RTX rapporteren, inclusief follow-up gegevens over meer dan 10 jaar en een overzicht van de beschikbare literatuur over de lange-termijn veiligheid van RTX bij de behandeling van RA.