door Ruchi Mathur, MD, FRCPC
Dr. Mathur is assistent-professor geneeskunde, Cedars Sinai Medical Center, University of California, Los Angeles, California.
Bariatric Times. 2011;8(1):10-12
Abstract
Metformine is een veel voorgeschreven geneesmiddel voor de behandeling van diabetes en wordt vaak off-label gebruikt voor de behandeling van prediabetes en insulineresistentie. Naast het primaire gebruik wordt metformine ook vaak gebruikt om gewicht te verliezen. Dit artikel bespreekt het concept insulineresistentie in relatie tot lichaamsgewicht en de effecten van meformine op lichaamsgewicht in subgroepen van patiënten met en zonder diabetes.
Inleiding
Insuline is een anabool opslaghormoon dat door de bètacellen zowel in basale als in pulserende toestand wordt geproduceerd als reactie op de voedselinname. Insuline is van fundamenteel belang om cellen in staat te stellen glucose op te nemen en te gebruiken. Insuline reguleert ook gluconeogenese samen met processen, zoals proteïnesynthese en lipogenese.
Toen we evolueerden, was insuline volgens de theorie nodig omdat we een leven van feest en hongersnood leidden. Degenen die calorieën konden opslaan hadden een overlevingsvoordeel, dus insuline had een belangrijke evolutionaire rol. Dus, waar en wanneer werd insuline een slechte zaak? Waarschijnlijk, op hetzelfde moment dat onze evolutionaire omgeving een beetje een wending nam. Tegenwoordig is het gebruikelijk om drie uur niet te eten, en zeker geen drie dagen! Dus wat ooit adaptief was, is nu maladaptief, omdat we blijven opslaan zoals onze voorouders deden. Onze omgeving is sneller veranderd dan onze genetica.
Insulineresistentie is een verminderde respons op endogene of exogene insuline in cellen, weefsels (vooral skeletspier en vetweefsel), de lever, of het hele lichaam. Veel onderzoekers zijn van mening dat insulineresistentie een belangrijke factor is bij de ontwikkeling van het metabool syndroom.
Insulineresistentie beïnvloedt verschillende orgaansystemen en predisponeert patiënten voor verschillende metabole aandoeningen. De verbanden tussen insulineresistentie en andere aspecten van het metabool syndroom, zoals dyslipidemie, hypertensie, prothrombotische toestand, en glucose-intolerantie, zijn complex. Insulineresistentie kan direct of indirect bijdragen aan deze aandoeningen.
Het is belangrijk op te merken dat insulineresistentie al jaren voor diabetes bestaat. Ervan uitgaande dat de metabole effecten van insulineresistentie al jaren vóór de diagnose van diabetes spelen, is het gemakkelijk te zien hoe de fysiologische insulten kunnen optreden voordat men zich bewust is van de metabole wanorde.
Behandeling van insulineresistentie
Er zijn veel manieren om insulineresistentie te behandelen. Een grootschalig onderzoek, het Diabetes Prevention Program (DPP)-onderzoek, nam 3200 patiënten met een verminderde glucosetolerantie en verdeelde hen in willekeurige volgorde tussen een placebo-levensstijl en metformine. De auteurs van deze baanbrekende studie merkten het volgende op:
1. Intensieve leefstijlinterventie verminderde de ontwikkeling van diabetes met 58 procent
2. Metformine verminderde de ontwikkeling van diabetes met 31 procent
3. Leefstijl (niet te vergeten of te overtreffen) was effectiever dan metformine alleen in het voorkomen van de ontwikkeling van diabetes
Metformine en insulineresistentie
Een aantal onderzoekers heeft gekeken naar metformine als behandeling voor gewichtsverlies, met name in de aanwezigheid van insulineresistentie.
Metformine is een biguanide, een oraal diabetisch middel dat vaak wordt gebruikt als eerstelijnsbehandeling van diabetes. Het verbetert hyperglykemie voornamelijk door de onderdrukking van de leverglucoseproductie (levergluconeogenese) via activering van AMP-geactiveerd proteïnekinase (AMPK), een leverenzym dat een belangrijke rol speelt bij insulinesignalering, de energiebalans van het hele lichaam en het metabolisme van glucose en vetten.
Naast het onderdrukken van de leverglucoseproductie, verhoogt metformine de insulinegevoeligheid, verbetert het de perifere glucoseopname, verhoogt het de vetzuuroxidatie en vermindert het de absorptie van glucose uit het maagdarmkanaal. Een verhoogde perifere glucosebenutting kan te wijten zijn aan een verbeterde binding van insuline aan insulinereceptoren. Waarschijnlijk speelt AMPK ook een rol, aangezien toediening van metformine de AMPK-activiteit in de skeletspieren verhoogt. Van AMPK is bekend dat het de glucosetransporter GLUT4 naar de plasmamembraan leidt, wat resulteert in insuline-onafhankelijke glucose-opname.
Metformine en lichaamsgewicht bij diabetes type 2
Tabel 1 is een lijst van gerandomiseerde, gecontroleerde trials die het lichaamsgewicht onderzochten van proefpersonen met diabetes type 2 die suboptimaal op dieet werden gehouden. De onderzoeken in deze tabel hebben allemaal een duur van meer dan zes maanden. De baanbrekende UKPDS-studie lijkt erop te wijzen dat metformine eerder bijdraagt tot het voorkomen van gewichtstoename dan tot gewichtsverlies. Tabel 2 is het Diabetes Progression and Outcomes-onderzoek. Zoals duidelijk is, is er een aanzienlijke gewichtstoename met rosiglitazon, maar is het effect van metformine op het gewicht te verwaarlozen. Over het geheel genomen zijn er geen aanwijzingen voor een door metformine veroorzaakte gewichtstoename. Er is echter ook weinig dat wijst op een duidelijk of significant gewichtsverlies in de groepen die metformine kregen ten opzichte van placebo.
Wat kunnen we concluderen over metformine voor gewichtscontrole bij een diabetespopulatie? Als aanvulling op andere therapieën bij diabetes kan metformine de gewichtstoename verminderen die wordt gezien met thiazolidinedionen (TZD’s) en sulfonylureumderivaten. We kunnen ook concluderen dat metformine, als aanvulling op insuline, de gewichtstoename kan verminderen die gepaard gaat met insulinegebruik (misschien gedeeltelijk door de insulinedosering te verlagen door de gevoeligheid te verbeteren).
Metformine en lichaamsgewicht bij personen zonder diabetes
Wat is de rol van metformine bij de beheersing van het lichaamsgewicht bij personen zonder diabetes? Tabel 2 geeft een overzicht van enkele van de grotere studies die deze kwestie hebben onderzocht bij personen met overgewicht gedurende een studieperiode van meer dan zes maanden. De eerste studie is de “Biguanides and Prevention of Risks in Obesity Study”. Aan deze studie namen 324 patiënten deel met een taille/heup-verhouding van >0,95 bij mannen en >0,80 bij vrouwen als een surrogaat voor insulineresistentie. De proefpersonen werden gerandomiseerd naar een lage dosis metformine van 850 mg per dag of naar placebo gedurende één jaar. De gegevens toonden een tendens naar voordeel in de metforminegroep.
De tweede proef in tabel 2 keek naar 150 vrouwen met een body mass index (BMI)>30mg/m2 en de derde proef keek naar mannen en vrouwen met morbide obesitas. Deze proeven waren kort en klein in aantal, maar toonden een daling van het lichaamsgewicht aan met metformine.
Tabel 3 bevat een lijst van proefpersonen zonder diabetes met verminderde glucosetolerantie (IGT). Het DPP-onderzoek omvatte een populatie van meer dan 3000 personen met IGT en een gemiddelde BMI van 34 kg/m2, waarbij de genoemde voordelen werden behaald. In een drie jaar durend Chinees onderzoek werd geen effect waargenomen. Het laatste onderzoek in tabel 3 is een Zweeds onderzoek waaruit bleek dat metformine enig voordeel had bij gewichtsverlies, maar dit was statistisch niet significant.
Een waarschuwing: Metformine en gewicht bij vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom
In de subgroep van vrouwen met polycysteus ovariumsyndroom (PCOS) toonden sommige trials een voordeel tot zes procent in gewichtsvermindering ten opzichte van placebo; echter, toen een systematisch overzicht van de literatuur werd uitgevoerd, toonde geen van de 13 gerandomiseerde, gecontroleerde trials bij vrouwen met PCOS een algemeen gunstig effect van metformine op gewichtsverlies. Hoe dan ook, het voordeel lijkt groter te zijn als meer dan 1500 mg metformine per dag wordt gebruikt en als de behandelingsduur meer dan acht weken is. In een subgroep van vrouwen met PCOS, die zwaarlijvig zijn en langer dan twee maanden hoge doses metformine gebruiken, kan er dus een voordeel van gewichtsverlies zijn. Dit moet nog worden bewezen in grotere studies omdat de subgroepanalyse te klein is om het definitief te zeggen
Wat kunnen we concluderen over metformine voor gewichtsbeheersing in een niet-diabetische populatie? Hoewel er voordelen zijn aan het gebruik van metformine in niet-diabetische populaties (bijvoorbeeld voor de preventie van diabetes type 2), is er geen overtuigend bewijs om metfomin te gebruiken voor de controle van het lichaamsgewicht in niet-diabetische populaties. Een voorbehoud kan worden gemaakt bij vrouwen met obesitas en PCOS die langdurig worden behandeld.
Samenvatting
Metformine is een veelgebruikt geneesmiddel voor de behandeling van diabetes en de off-label behandeling van prediabetes, metabool syndroom, en insulineresistentie. Hoewel preventie van diabetes in een hoog-risico populatie wordt gezien met het gebruik van metformine, blijkt de oude standaard van leefstijlmodificatie efficiënter.
Metformine blijft wel een hoeksteen van de therapie voor diabetes en wordt vaak gebruikt als eerstelijns therapie. In het algemeen lijkt metformine een relatief gewichtneutraal geneesmiddel te zijn, met enig bewijs van een bescheiden effect op gewichtsverlies. Metformine lijkt de gewichtstoename te verminderen die bij andere middelen voor de behandeling van diabetes wordt waargenomen. Op dit moment lijkt het gebruik van metformine als primair middel voor gewichtsverlies in de niet-diabetische populatie in de meeste subpopulaties niet gerechtvaardigd te zijn. Een uitzondering hierop kunnen vrouwen met PCOS zijn.
Aankondiging
Dit artikel maakt deel uit van een reeks artikelen die worden gepubliceerd in Bariatric Times en die zijn gebaseerd op sessies die zijn gepresenteerd tijdens de “Comprehensive Approach to the Treatment of Obesity,” door Cedars Sinai Medical Center op 22 oktober 2010.
1. Timar O, Sestier F, Levy E. Metabool syndroom X: een overzicht. Can J Cardiol. 2000;16:779-789.
2. Grundy SM. Hypertriglyceridemie, insulineresistentie en het metabool syndroom. Am J Cardiol. 1999;83(9B):25F-29F.
3. Consensus Development Conference on Insulin Resistance. 5-6 november 1997. American Diabetes Association. Diabetes Care. 1998 21:310-314.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. The Diabetes Prevention Program: baseline characteristics of the randomized cohort. Diabetes Care. 2000;23:1619–1629.
5. Tankova T. Current indications for metformin therapy. Rom J Intern Med. 2003;41:215-225.
6. Grisouard J, Timper K, Radimerski TM, et al. Mechanismen van metforminewerking op glucosetransport en metabolisme in menselijke adipocyten. Biochem Pharmacol. 2010;80(11):1736-1745.
7. Correia S, Carvalho C, Santos MS, et al. Werkingsmechanismen van metfromine bij type 2 diabetes en geassocieerde complicaties: een overzicht. Mini Rev Med Chem. 2008;8(13):1343-1354.
8. Effect van intensieve bloedglucosecontrole met metformine op complicaties bij patiënten met type 2 diabetes met overgewicht (UKPDS 34). UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Groep. Lancet. 1998;352(9131):854–865.
9. Kahn SE, Haffner SM, Heise MA, et al. Glycemische duurzaamheid van rosiglitazone, metformine of glyburide monotherapie. N Engl J Med. 2006;355:2427–2443.
10. Fontbonne A, Charles MA, Juhan-Vague I, et al. The effect of metformin on the metabolic abnormalities associated with upper body fat distribution BIGPRO study group. Diabetes Care. 1996;19:920–926.
11. Gokcel A, Gumurdulu Y, Karakose H, et al. Evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van sibutramine, orlistat en metformine bij de behandeling van obesitas. Diabetes Obes Metab. 2002;4:49–55.
12. Glueck CJ, Fontaine RN, Wang P, et al. Metformin reduces weight, centripital obesity, insulin, leptin, and low-density lipoprotein cholesterol in non diabetic, morbidly obese subjects with body mass index greater than 30. Metabolisme. 2001;50:856–861.
13. Yang Wenying, Lin Lixiang, Qi Jinwu, et al. Het preventieve effect van acarbose en metformine op de progressie naar diabetes mellitus in de IGT populatie: een 3 jaar multicenter prospectieve studie. Chin J Endocrinol Metab. 2001;17:131–135.
14. Lehtovirta M, Forsén B, Gullström M, et al. Metabole effecten van metformine bij patiënten met een verminderde glucosetolerantie. Diabet Med. 2001;18:578–583.
15. Hoeger KM, Kochman L, Wixom N, et al. A randomized, 48-week, placebo-controlled trial of intensive lifestyle modification and/or metformin therapy in overweight women with polycystic ovary syndrome: a pilot study. Fertil Steril. 2004;82:421–429.
16. Lord JM, Flight IH, Norman RJ. Metformine bij polycysteus ovarium syndroom: systematic review and meta-analysis. BMJ. 2003;327(7421):951-953.
Tags: insulineresistentie, trefwoorden metformine, obesitas
Categorie: Artikelen uit het verleden, Recensie