Molecuul van de Maand
| Per categorie | Per datum | Per Titel |
De cellulaire receptor voor insuline helpt bij het regelen van het gebruik van glucose door cellen
Download hoge kwaliteit TIFF-afbeelding
Cellen in het hele lichaam worden grotendeels gevoed door glucose die via de bloedbaan wordt geleverd. Een complex signaleringssysteem wordt gebruikt om het proces te controleren, ervoor te zorgen dat glucose wordt geleverd wanneer dat nodig is en wordt opgeslagen wanneer er een overschot is. Twee hormonen, insuline en glucagon, vormen de kern van dit signaleringssysteem. Wanneer de bloedglucosespiegel daalt, geven de alfacellen in de alvleesklier glucagon af, dat vervolgens de levercellen stimuleert om glucose af te geven in de circulatie. Wanneer de bloedglucosespiegel daarentegen stijgt, geven de bètacellen in de alvleesklier insuline af, dat de opname van glucose voor metabolisme en opslag bevordert. Beide hormonen zijn kleine eiwitten die worden herkend door receptoren op het oppervlak van cellen.
Signaaltransductie
De receptor voor insuline is een groot eiwit dat zich bindt aan insuline en zijn boodschap doorgeeft in de cel. Het heeft verschillende functionele delen. Twee exemplaren van de eiwitketens komen aan de buitenkant van de cel samen om de receptorplaats te vormen die aan insuline bindt. Deze is via het membraan verbonden met twee tyrosinekinasen, die hier onderaan zijn afgebeeld. Wanneer er geen insuline aanwezig is, worden zij in een beperkte positie gehouden, maar wanneer insuline bindt, worden deze beperkingen opgeheven. Eerst fosforyleren en activeren ze elkaar, en vervolgens fosforyleren ze andere eiwitten in het signaleringsnetwerk in de cel. Omdat de hele receptor zo flexibel is, hebben onderzoekers de structuur in verschillende stukken bepaald: het insuline-bindende deel wordt hier getoond van PDB entry 3loh , het transmembraan segment van 2mfr , en de tyrosine kinase van 1irk .
When Things Go Wrong
Problemen met insuline signalering kan de juiste beheersing van glucose niveaus in het bloed belemmeren, wat leidt tot de wijdverbreide ziekte diabetes mellitis. Er zijn twee veel voorkomende manieren waarop dit gebeurt. Type I-diabetes wordt veroorzaakt door problemen met insuline: in sommige gevallen worden de pancreascellen die insuline produceren vernietigd door auto-immuniteit, en in andere gevallen is insuline gemuteerd en inactief. Dit gebeurt vaak op jonge leeftijd, en vereist behandeling met insuline om de ontbrekende insuline te vervangen. Type II-diabetes treedt daarentegen meestal op latere leeftijd op, en wordt veroorzaakt door een verworven resistentie tegen de werking van insuline op zijn receptor. De details zijn complex en omvatten fosforylering van de receptor en zijn substraten, waardoor hun werking bij de insulinesignalering wordt gewijzigd. De aandoening wordt behandeld met zorgvuldige aandacht voor dieet, levensstijl en medicatie.
Insuline Binding
Download hoge kwaliteit TIFF image
Wanneer insuline bindt aan de receptor, wordt gedacht dat het een verandering in vorm veroorzaakt die zich voortplant binnen de cel, waardoor de tyrosine kinases worden geactiveerd. De details zijn nog steeds een mysterie en een gebied van actief onderzoek. Een recente structuur van insuline die aan een deel van de receptor is gebonden (insuline is hier in rood afgebeeld van PDB-entry 3w14 ) legt een nieuw stukje in de puzzel. Verrassend genoeg bindt insuline aan de buitenste rand van de receptor, en normaliter slechts aan één kant van de symmetrische receptor.
Exploring the Structure
- Image
- JSmol 1
Het tyrosinekinase-gedeelte van de receptor is zelf een dynamisch eiwit met veel bewegende delen. De actieve plaats bindt zich aan ATP en gebruikt dit om zijn doelwitten te fosforyleren. In de inactieve toestand (links afgebeeld, PDB entry 1irk ) bindt een mobiele lus (in helder turkoois) zich aan de actieve plaats, waardoor de werking wordt geblokkeerd. Wanneer de receptor wordt geactiveerd, worden verscheidene tyrosines (groen) op deze lus gefosforyleerd, waardoor deze uit de actieve zone zwaait en ATP (magenta) binnenlaat (rechts, PDB-code 1ir3 ). Andere signaal-eiwitten (een kleine peptide van één ervan is afgebeeld in roze) binden zich dan en worden gefosforyleerd op hun tyrosine-aminozuren. Om deze twee structuren in meer detail te verkennen, klik op de afbeelding voor een interactieve JSmol.
Onderwerpen voor verdere discussie
- U kunt de Protein Feature View voor insulinereceptor op de RCSB PDB gebruiken om te bepalen welk deel van de receptor in elk PDB-gegeven is opgenomen.
- Enkele van de structuren van het insuline-bindende deel van het molecuul, waaronder entry 3loh, werden bepaald door het hechten van antilichamen aan de receptor en het kristalliseren van het complex. Wanneer u deze structuren visualiseert, moet u de antilichamen negeren, omdat ze niet betrokken zijn bij de biologische functie van het molecuul.
- Er zijn veel uitstekende online bronnen om meer te leren over diabetes, zoals de pagina bij de Wereldgezondheidsorganisatie en Diapedia.
Gerelateerde PDB-101 bronnen
- Meer over Insulin Receptor
- Browse Cellular Signaling
- Browse Diabetes
- 2mfr: Q. Li, Y. L. Wong & C. Kang (2014) Oplossingsstructuur van het transmembraandomein van de insulinereceptor in detergente micellen. Biochimica et Biophysica Acta 1838, 1313-1321.
- S. R. Hubbard (2013) De insulinereceptor: zowel een prototypisch als atypisch receptor tyrosinekinase. Cold Spring Harbor Perspectives in Biology 5:a008946, 1-12.
- 3w14: J. G. Menting, J. Whittaker, M. B. Margetts, L. J. Whittaker, G. K. W. Kong, B. J. Smith, C. J. Watson, L. Zakova, E. Kletvikova, J. Jiracek, S. J. Chan, D. F. Steiner, G. G. Dodson, A. M. Brzozowski, M. A. Weiss, C. W. Ward & M. C. Lawrence (2013) How insulin engages its primary binding site on the insulin receptor. Nature 493, 241-245.
- C. W. Ward, J. G. Menting & M. C. Lawrence (2013) The insulin receptor changes conformation in unforeseen ways on ligand binding: sharpening the picture of insulin receptor activation. Bioessays 35, 945-954.
- K. D. Copps & M. F. White (2012) Regulation of insulin sensitivity by serine/threonine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins IRS1 and IRS2. Diabetologia 55, 2565-2582.
- C. W. Ward & M. C. Lawrence (2011) Landmarks in insulin research. Frontiers in Endocrinology 2:76, 1-11.
- 3loh: B. J. Smith, K. Huang, G. Kong, S. J. Chan, S. Nakagawa, J. G. Menting, S. Q. Hu, J. Whittaker, D. F. Steiner, P. G. Katsoyannis, C. W. Ward, M. A. Weiss & M. C. Lawrence (2010) Structural resolution of a tandem hormone-binding element in the insulin receptor and its implications for the design of peptide agonists. Proceedings of the National Academy of Science USA 107, 6771-6776.
- 1ir3: S. R. Hubbard (1997) Crystal structure of the activated insulin receptor tyrosine kinase in complex with peptide substrate and ATP analog. EMBO Journal 16, 5572-5581.
- 1irk: S. R. Hubbard, L. Wei, L. Ellis & W. A. Hendrickson (1994) Crystal structure of the tyrosine kinase domain of the human insulin receptor. Nature 372, 746-754.
Februari 2015, David Goodsell
doi:10.2210/rcsb_pdb/mom_2015_2