Informatie over consumentengeneesmiddelen

5.1 Farmacodynamische eigenschappen

Werkingsmechanisme.

Valaciclovir wordt bij de mens snel en vrijwel volledig omgezet in aciclovir, waarschijnlijk door het enzym valaciclovir hydrolase. Aciclovir is een specifieke remmer van de herpesvirussen, met in vitro activiteit tegen herpes simplex virussen (HSV) type I en type II (IC50 0,1-3,0 micromolar), varicella zoster virus (VZV) (IC50 1,6-5,1 micromolar) en humaan cytomegalovirus (HCMV) (IC50 10 tot > 200 micromolar). Aciclovir remt de DNA-synthese van het herpesvirus zodra het is gefosforyleerd tot de actieve trifosfaatvorm. De eerste fase van de fosforylering vereist de activiteit van een virusspecifiek enzym, thymidinekinase in met HSV en VZV geïnfecteerde cellen of proteïnekinase in met HCMV geïnfecteerde cellen. Dit vereiste van activering van aciclovir door een virusspecifiek enzym verklaart grotendeels de unieke selectiviteit ervan. Het fosforyleringsproces wordt voltooid (omzetting van mono- naar trifosfaat) door cellulaire kinasen. Aciclovir-trifosfaat remt op competitieve wijze het virus-DNA-polymerase en incorporatie van dit nucleoside-analoog resulteert in obligate ketenafsluiting, waardoor de DNA-synthese van het virus wordt gestopt en de virusreplicatie dus wordt geblokkeerd.

Pharmacodynamische effecten.

Pharmacodynamiek/ resistentieontwikkeling.

Resistentie tegen aciclovir is normaal gesproken te wijten aan een thymidinekinase-deficiënt fenotype. In diermodellen blijkt de virale fitness en pathogeniciteit van dit fenotype te zijn verminderd. In zeldzame gevallen is een verminderde gevoeligheid voor aciclovir beschreven als gevolg van subtiele veranderingen in hetzij het thymidinekinase, hetzij het DNA-polymerase van het virus. De virulentie van deze varianten in diermodellen lijkt op die van het wilde type virus.
Resistentie van HSV en VZV tegen aciclovir ontstaat door dezelfde mechanismen. Hoewel de meeste aciclovir-resistente mutanten die tot dusver bij immuungecompromitteerde patiënten zijn geïsoleerd TK-deficiënte mutanten bleken te zijn, zijn ook andere mutanten geïsoleerd waarbij het virale TK-gen (TK partieel en TK gewijzigd) en het DNA-polymerase betrokken zijn. TK-negatieve mutanten kunnen ernstige ziekte veroorzaken bij immuungecompromitteerde patiënten. De mogelijkheid van virale resistentie tegen valaciclovir (en dus ook tegen aciclovir) moet worden overwogen bij patiënten die tijdens de therapie een slechte klinische respons vertonen.

Herpes zoster infecties.

In een dubbelblind gerandomiseerd onderzoek bij immunocompetente patiënten van 50 jaar en ouder met herpes zoster (n = 1141) werden twee doses valaciclovir vergeleken met aciclovir. Alle patiënten werden binnen 72 uur na het verschijnen van de huiduitslag behandeld. Valaciclovir 1 g driemaal daags gedurende zeven dagen bereikte statistisch significante reducties in de duur van zoster geassocieerde pijn (dat is de som van acute pijn en post-herpetische neuralgie) en in de duur van post-herpetische neuralgie in vergelijking met aciclovir. Er was geen statistisch significant verschil tussen de drie behandelingen wat betreft het verdwijnen van de huiduitslag. Zie tabel 9.

Er was geen significant verschil in de duur van zostergeassocieerde pijn wanneer de behandeling binnen 48 uur of binnen 72 uur werd gestart. Patiënten die binnen 48 uur na het begin van de uitslag werden behandeld, bleken sneller te genezen, gemeten aan de hand van de duur van de vorming van nieuwe laesies en de tijd tot korstvorming of genezing van 50% of meer van de laesies. Er wordt dus meer voordeel behaald als binnen 48 uur met het geneesmiddel wordt begonnen. Zie figuur 1.
In een tweede, placebogecontroleerde studie bij patiënten jonger dan 50 jaar (n = 399), bleef de aantoonbare werkzaamheid beperkt tot een kleine afname van de gemiddelde tijd tot de stopzetting van nieuwe laesievorming. Er werden geen significante effecten aangetoond voor andere uitkomsten van herpes zoster in deze leeftijdsgroep. Niettemin kunnen de incidentele jongere patiënten met ernstige herpes zoster baat hebben bij behandeling met valaciclovir. Herpes zoster is meestal een mildere aandoening bij jongere patiënten.
Bij oogheelkundige zoster is aangetoond dat oraal aciclovir de incidentie van stromale keratitis en zowel de incidentie als de ernst van anterieure uveïtis vermindert, maar niet andere oculaire complicaties of acute pijn. De aanbevolen dosis valaciclovir produceert hogere plasmaconcentraties aciclovir dan die welke geassocieerd worden met deze gunstige effecten.

Koude zweren (herpes labialis).

Twee dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische onderzoeken werden uitgevoerd bij 1.856 gezonde, immunocompetente volwassenen en adolescenten (≥ 12 jaar) met een geschiedenis van terugkerende koortslip. De patiënten begonnen zelf met de behandeling bij de eerste symptomen en voordat er tekenen van een koortslip waren. De meerderheid van de patiënten startte de behandeling binnen twee uur na het begin van de symptomen.
De twee trials onderzochten de op de clinicus gebaseerde duur van de episode en preventie/blokkering van de ontwikkeling van een koortsliplaesie als diametraal tegenovergestelde primaire en secundaire eindpunten.
Patiënten werden gerandomiseerd in drie groepen: valaciclovir 2 g tweemaal daags gedurende één dag of valaciclovir 2 g tweemaal daags gedurende één dag, gevolgd door 1 g tweemaal daags op dag 2, of placebo op beide dagen.
Een geïntegreerde analyse van beide trials toonde een statistisch significante preventie/blokkering van het ontstaan van laesies bij 44% van de patiënten met een eendagstherapie, vergeleken met 37% die placebo kregen. De gemiddelde duur van koortslip in de geïntegreerde analyse toonde een significante vermindering in duur van ongeveer één dag in vergelijking met placebo. De ITT-populatie toonde aan dat de gemiddelde duur van de episoden 6,2 dagen was in de placebogroep, en 5,2 dagen in de ééndagsgroep, wat een behandelingsverschil geeft van -1,0 dag (CI -1,4, -0,6).

De resultaten van de enkelvoudige studie toonden aan dat de gemiddelde duur van de episoden van koortslip ongeveer één dag korter was bij behandelde proefpersonen in vergelijking met placebo. Voor de ITT-populatie was de gemiddelde duur van de episoden bij toetsing als primair eindpunt 6,1 dagen in de placebogroep en 5,0 dagen in de ééndagsgroep, wat een behandelingsverschil geeft van -1,1 dagen (CI -1,6, -0,6). Wanneer getest als secundair eindpunt, voor de ITT-populatie, was de gemiddelde duur van episoden 6,3 dagen in de placebogroep en 5,3 dagen in de ééndagsgroep, wat een behandelingsverschil geeft van -1,0 dagen (CI -1,5, -0,5).
Het ontstaan van laesies werd voorkomen bij 43-44% van de patiënten die een ééndagsbehandeling met valaciclovir kregen, vergeleken met 35-38% van de met placebo behandelde patiënten. Er werd geen significant verschil waargenomen tussen proefpersonen die valaciclovir of placebo kregen in het voorkomen van progressie van koortsliplaesies voorbij het papuleuze stadium wanneer getest als het primaire of secundaire eindpunt.
Er zijn geen gegevens over de effectiviteit van behandeling gestart na de ontwikkeling van klinische tekenen van een koortslip, d.w.z. papule, blaasje of ulcus. Het tweedaagse regime bood geen extra voordeel ten opzichte van het eendaagse regime.
De gegevens zijn gebaseerd op de behandeling van een enkele episode van herpes labialis.

Acute behandeling van initiële en recidiverende herpes simplex virus (HSV)-infecties.

Er werden vier grote multicentrische, gerandomiseerde dubbelblinde onderzoeken uitgevoerd bij volwassenen met herpes simplex-infecties. Deze studies omvatten in totaal 3569 behandelde patiënten van wie 1941 valaciclovir kregen.

Initiële genitale herpes simplex-infecties.

In één studie werd valaciclovir (1000 mg tweemaal daags) vergeleken met aciclovir (200 mg vijfmaal daags) toegediend gedurende tien dagen bij immunocompetente patiënten met initiële (primaire of eerste episode) genitale herpes. Patiënten meldden zich in de kliniek voor behandeling binnen 72 uur na de eerste tekenen of symptomen van genitale herpes.
Patiënten werden gerandomiseerd om valaciclovir (n = 323) of Zovirax (n = 320) gedurende tien dagen te ontvangen. De mediane tijd tot genezing van de laesie was negen dagen in elke behandelingsgroep. De mediane tijd tot het stoppen van virale uitscheiding was drie dagen in elke behandelingsgroep. De mediane tijd tot het verdwijnen van de pijn was vijf dagen in elke behandelingsgroep.

Recidiverende genitale herpes simplex-infecties.

Aan de andere drie studies namen immunocompetente patiënten deel met een voorgeschiedenis van recidiverende genitale herpesinfecties. In deze studies werd valaciclovir (1000 mg en/of 500 mg tweemaal daags) vergeleken met aciclovir (200 mg vijfmaal daags) en/of placebo, toegediend gedurende vijf dagen. Patiënten startten de therapie zelf binnen 24 uur na het eerste teken of symptoom van een recidiverende genitale herpesepisode.
De primaire werkzaamheidseindpunten in elke studie waren: genezingstijd van de laesie en pijn/ongemak; proporties van patiënten bij wie laesies werden voorkomen (afgebroken laesies); virale uitscheiding.
In één studie werden de patiënten gerandomiseerd naar een behandeling van vijf dagen met ofwel valaciclovir 500 mg bid (n = 360) ofwel placebo (n = 259).

Duur van de laesies.

De mediane tijd tot genezing van de laesie was vier dagen in de groep die valaciclovir 500 mg kreeg, tegenover zes dagen in de placebogroep.

Het stoppen van virale uitscheiding.

De mediane tijd tot het stoppen van virale uitscheiding bij patiënten met ten minste één positieve kweek (42% van de totale onderzoekspopulatie) was twee dagen in de groep die valaciclovir 500 mg kreeg tegenover vier dagen in de placebogroep.

Het stoppen van pijn.

De mediane tijd tot het stoppen van pijn was drie dagen in de groep die valaciclovir 500 mg kreeg tegenover vier dagen in de placebogroep. De resultaten die de werkzaamheid ondersteunen, werden herhaald in de andere twee studies.

Voorkomen van laesie-ontwikkeling (afgebroken episodes).

Uit de gepoolde analyse van de drie studies bleek ook dat het gebruik van valaciclovir bij patiënten die zelf een behandeling in het prodroom initieerden, de kans op het voorkomen van laesie-ontwikkeling (afbreken van episodes) met 31% tot 44% verhoogde in vergelijking met placebo.

Preventie van recidiverende genitale herpes simplex virus (HSV)-infecties.

Drie grote, multicentrische, dubbelblinde, gerandomiseerde onderzoeken werden uitgevoerd om de werkzaamheid van valaciclovir voor de preventie van recidiverende genitale HSV-infectie te onderzoeken. Twee studies evalueerden de ziekte bij immunocompetente personen, terwijl de derde een immuungecompromitteerde (HIV-geïnfecteerde) populatie evalueerde.

Immunocompetente patiënten.

De twee studies die werden uitgevoerd bij immunocompetente patiënten includeerden in totaal 1861 patiënten, waarvan 1366 valaciclovir kregen gedurende maximaal 52 weken. Het primaire eindpunt in beide onderzoeken werd gedefinieerd als het eerste klinische recidief van HSV-infectie, en het aandeel recidiefvrij aan het einde van 12 maanden was een ander eindpunt. In studie BQRT/95/0026, werd 500 mg eenmaal daagse behandeling met valaciclovir vergeleken met placebo bij patiënten met een voorgeschiedenis van ten minste acht recidieven per jaar. Klinisch recidief werd gedefinieerd als laesies die het papule/blaasje-stadium bereikten, en valaciclovir vertraagde of voorkwam 85% van de recidieven in vergelijking met placebo.

Studie BQRT/96/0001 was een dubbelblinde studie waarin een verscheidenheid van valaciclovirdoses en aciclovir met placebo werden vergeleken. Klinisch recidief werd gedefinieerd als laesies in het macule/papule-stadium. Aangezien HSV-infectie in eerdere studies naar genitale herpes als een sterke prognostische factor was geïdentificeerd, werden subgroepanalyses uitgevoerd op basis van de recidiefgeschiedenis. De resultaten van de proportionele hazards-analyses (hazard ratio’s en 95% CI) voor de vergelijking van de actieve behandeling met placebo, verkregen binnen elke subgroep, worden weergegeven in tabel 10.
De resultaten tonen aan dat 250 mg tweemaal daags de beste klinische werkzaamheid bood voor de onderdrukking van genitale herpesrecidieven in deze groep patiënten. Dezelfde totale dagelijkse dosis die eenmaal daags werd toegediend (d.w.z. 500 mg eenmaal daags) was echter ook zeer effectief, zoals werd bevestigd in studie BQRT/95/0026.
Hoewel 1000 mg eenmaal daags in de eerste studie effectiever was dan 500 mg eenmaal daags, rechtvaardigde het marginale verschil tussen de twee niet de langdurige blootstelling aan een dubbele dagelijkse dosis. De hazard ratio die valaciclovir 1000 mg eenmaal daags vergeleek met 500 mg eenmaal daags wees op een toename van de werkzaamheid van slechts ongeveer 12% (hazard ratio 0,879, 95% CI 0,637, 1,211).

Geïmmuniseerde patiënten.

In een derde studie werden in totaal 1062 immunogecompromitteerde patiënten onderzocht (HIV-geïnfecteerd, CD4+ aantal ≥ 100/mm3 bij aanvang) van wie er 713 valaciclovir kregen (1000 mg eenmaal daags, 500 mg tweemaal daags, 48 weken) in vergelijking met 349 patiënten die aciclovir kregen (400 mg tweemaal daags, 48 weken). Het primaire eindpunt was de tijd tot het eerste HSV-recidief (begin van macules/ papels). De studie toonde aan dat valaciclovir 500 mg tweemaal daags even effectief is als aciclovir in het voorkomen of uitstellen van HSV-infecties bij immuungecompromitteerde patiënten. Valaciclovir 500 mg tweemaal daags was aanzienlijk doeltreffender dan valaciclovir 1000 mg eenmaal daags.

Vermindering van genitale herpes simplex virusoverdracht.

Studie HS2AB3009 was een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde studie waarin valaciclovir 500 mg eenmaal daags gedurende acht maanden werd geëvalueerd in de preventie van HSV-2 overdracht bij heteroseksuele monogame paren. 1484 paren werden behandeld, waarbij 741 bronpartners een placebo kregen en 743 bronpartners valaciclovir. Bronpartners moesten seropositief zijn voor HSV-2 en een voorgeschiedenis van recidiverende genitale herpes hebben met minder dan tien recidieven per jaar. Gevoelige partners konden niet seropositief zijn voor HSV-2, maar wel voor HSV-1. Paren werden aangemoedigd veiliger te vrijen (inclusief condoomgebruik). Het primaire eindpunt van de studie was het percentage paren waarbij klinisch bewijs werd gevonden van een eerste episode van genitale herpes HSV-2 bij de vatbare partner. Klinisch bewijs van een eerste episode werd gedefinieerd als symptomatische genitale herpes bevestigd door laboratoriumanalyse.

De resultaten van deze studie stelden vast dat het aandeel paren met klinische symptomen van genitale herpes bij de vatbare partner hoger was in de placebogroep dan in de valaciclovir-groep (respectievelijk 2,2% versus 0,5%). Het risico op overdracht van symptomatische genitale herpes werd verminderd met 75% (95% CI 26%, 92%, p = 0,011) in de valaciclovir-groep, een verschil dat zowel klinisch als statistisch significant is.
De resultaten van de time to event-analyse bevestigen die van het primaire eindpunt, waarbij de tijd tot klinische symptomen significant langer was in de valaciclovir-groep vergeleken met de placebogroep (p = 0.008).
Het aandeel paren met een totale verwerving* van genitale HSV-2-infectie bij de vatbare partner was 3,6% (27/741) in de placebogroep en 1,9% (14/743) in de valaciclovir-groep (p = 0,054, geschat relatief risico (95% CI): 0,52 (0,27, 0,97). Uit deze analyses blijkt dat er een vermindering van 48% was in het risico van het oplopen van HSV-2-infectie in de valaciclovir-groep vergeleken met de placebogroep. Dit verschil benaderde statistische significantie voor de totale verwerving.
(*Overal verwerving: waarbij de vatbare partner een genitale herpes HSV-2 infectie opliep, gedocumenteerd door HSV-2 seroconversie alleen, of door seroconversie en/of detectie van het virus door kweek of PCR, en ongeacht de aanwezigheid van klinische symptomen).
Het resultaat van de analyse van de tijd tot de totale verwerving van HSV-2 (hazard ratio: 0,52; 95% CI: 0.27, 0,99), die expliciet rekening houdt met een verschillende duur van de follow-up, is statistisch significant (p = 0,039).
Het aandeel paren met HSV-2-seroconversie bij de vatbare partner was 3,2% (24/741) in de placebogroep en 1,6% (12/743) in de valaciclovir-groep (p = 0,060, geschat relatief risico (95% CI): 0,50 (0,25, 0,99)).
Het aandeel paren met asymptomatische seroconversie bij de vatbare partner was 1,5% (11/741) in de placebogroep en 1,3% (10/743) in de valaciclovir-groep (p = 0,996), bij benadering relatief risico (95% CI): 0,91 (0,39, 2,12).
Valaciclovir was effectief in het verminderen van het risico van genitaal HSV-2 recidief bij bronpartners (het aandeel bronpartners met een genitaal HSV-2 recidief was: placebo: 573/724, 79%; valaciclovir: 288/715, 40%), waarbij de tijd tot het eerste recidief significant langer was in de valaciclovir-groep vergeleken met de placebogroep (p < 0.001; hazard ratio 0,30, 95% CI 0,26, 0,35).
De incidentie van het primaire eindpunt was hoger bij de vrouwelijke vatbare partners dan bij de mannelijke vatbare partners. De proportie van vrouwelijke vatbare partners bij wie klinisch bewijs van een eerste episode van genitale HSV-2-infectie werd gemeld, was 4,1% (10/244) in de placebogroep en 0,8% (2/244) in de valaciclovir-groep. Het aandeel van de mannelijke vatbare partners bij wie klinisch bewijs van een eerste episode van genitale HSV-2-infectie werd gemeld, was 1,2% (6/497) in de placebogroep en 0,4% (2/499) in de valaciclovir-groep.

Het veiligheidsprofiel van valaciclovir in deze studie was vergelijkbaar met dat van placebo, en met het profiel dat eerder is aangetoond voor dit doseringsschema in een vergelijkbare populatie.

Profylaxe van infectie en ziekte met het cytomegalovirus (CMV) na orgaantransplantatie.

Er werden drie dubbelblinde, gerandomiseerde klinische studies uitgevoerd om de werkzaamheid en veiligheid van valaciclovir te onderzoeken bij de profylaxe van infectie en ziekte met het CMV na nier- of harttransplantatie. Deze studies omvatten in totaal 643 patiënten, van wie 320 valaciclovir kregen, 13 aciclovir en 310 placebo.
Het primaire werkzaamheidseindpunt in de niertransplantatiestudies was de ontwikkeling van CMV-ziekte en het primaire eindpunt in de harttransplantatiestudie was de ontwikkeling van CMV-antigeneemie. Secundaire eindpunten voor de studies waren CMV-ziekte (harttransplantatiestudie), CMV-infectie, minder acute afstoting van het transplantaat, minder opportunistische bacteriële of fungale infecties en minder herpesvirusaandoeningen (HSV, VZV).

Renale transplantatiestudies.

Bij de twee niertransplantatiestudies waren in totaal 616 ontvangers van een niertransplantatie betrokken, van wie er 306 viermaal daags een dagelijkse dosis van 2 g valaciclovir kregen (aangepast volgens de creatinineklaring voor de nierfunctie) en 310 gedurende 90 dagen placebo kregen. De patiënten werden gestratificeerd volgens donor en ontvanger CMV serostatus (seropositieve ontvangers versus seronegatieve ontvangers van een transplantaat van een seropositieve donor). De patiënten begonnen binnen 72 uur na de transplantatie met het studiemedicijn en zetten de behandeling gedurende 90 dagen voort (behandelingsperiode) en ontvingen, na aanpassing voor de nierfunctie, een dagelijkse gemiddelde dosis van 4,7 g (proefpersonen) en 5,3 g (proefpersonen) valaciclovir. De patiënten werden gedurende zes maanden na de transplantatie (studieperiode) beoordeeld op werkzaamheid en veiligheid.
In niertransplantatie-ontvangers was valaciclovir significant beter dan placebo in het voorkomen of uitstellen van CMV-ziekte met 78% en 82% in respectievelijk de en strata, gedurende de studieperiode van zes maanden. Zie figuur 2.
Valaciclovir was ook significant beter dan placebo in het voorkomen of vertragen van de ontwikkeling van viraemia, viruria en klinische HSV-ziekte tijdens de studieperiode. Geen enkele valaciclovir ontvanger ontwikkelde VZV-ziekte, terwijl 2% en 4% van de placebo-patiënten dat wel deden, respectievelijk in R+ en D+R- strata. Bovendien werd bij D+R- patiënten aangetoond dat valaciclovir acute afstoting van het transplantaat (biopsie bewezen en klinische acute afstoting met respectievelijk 57% en 45%) en opportunistische infecties (48% voornamelijk bacteriële en fungale infecties) significant verminderde. Er waren geen significante verschillen in het percentage chronische afstoting van transplantaten. De functie van het transplantaat en de overleving, met inbegrip van het percentage patiënten met een functioneel transplantaat bij hun laatste beoordeling, waren vergelijkbaar tussen de behandelingsgroepen. Toediening van valaciclovir werd geassocieerd met aanzienlijk minder ziekenhuisopnames en een verminderd gebruik van ganciclovir en aciclovir voor de behandeling van respectievelijk CMV-ziekte of andere herpesvirusinfecties.

Harttransplantatiestudie.

Aan de derde studie namen 27 ontvangers van harttransplantaties deel. In deze studie werd valaciclovir (n = 14, viermaal daags 2 g, aangepast aan de creatinineklaring voor de nierfunctie) vergeleken met aciclovir (n = 13, viermaal daags 200 mg). De behandeling werd binnen drie dagen na de transplantatie gestart en gedurende 90 dagen voortgezet. De patiënten werden gevolgd tot het einde van de zesde maand.
Tijdens de behandelingsperiode van 90 dagen ontwikkelde 29% van de patiënten die valaciclovir kregen CMV-antigenemie (primair eindpunt), vergeleken met 92% van de patiënten die aciclovir kregen. Het tijdsverschil tot CMV-antigenemie was statistisch significant, met een mediane tijd tot CMV-antigenemie van 19 versus 119 dagen in het voordeel van valaciclovir (HR = 0,422, 95% CI: 0,179, 0,992; p = 0,049). Aan het einde van de studieperiode (drie maanden na de behandelingsperiode) was het aandeel patiënten met CMV-antigenemie vergelijkbaar in beide behandelingsarmen.
Notificante maar niet statistisch significante verminderingen in de percentages CMV-infectie (valaciclovir 43%, aciclovir 92%), symptomatische CMV-infectie (valaciclovir 0%, aciclovir 38%), CMV-ziekte (valaciclovir 0%, aciclovir 23%) en HSV-ziekte (valaciclovir 29%, aciclovir 54%), werden waargenomen tijdens de behandelingsperiode van 90 dagen. De incidentie van andere infecties (bacterieel, schimmel, niet-herpes virus) was ook lager in de valaciclovir groep gedurende de gehele studieperiode (valaciclovir 36%, aciclovir 62%). Er waren geen significante verschillen in afstoting van het transplantaat en overlevingspercentages tussen de valaciclovir- en aciclovir-patiënten aan het einde van het onderzoek (drie maanden na de behandelingsperiode). Zie tabel 11.

Onderzoek naar beenmergtransplantatie.

Er zijn twee aanvullende klinische onderzoeken uitgevoerd ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van valaciclovir bij de profylaxe van CMV-infectie bij ontvangers van beenmergtransplantatie. De gegevens over bijwerkingen uit deze onderzoeken zijn consistent met het huidige veiligheidsprofiel van valaciclovir.