In Silico Medicine: Definition, History, Institutions, Main Achievements

• Over Insigneo
• In Silico Medicine: Definitie, Geschiedenis, Instellingen, Belangrijkste Realisaties
• Het Insigneo Instituut: Visie, Missie, Waarden, Geschiedenis, Organisatie
• Insigneo Bestuursleden

Wat betekent in silico geneeskunde?

In de biologie kunnen studies worden uitgevoerd in vivo (Latijn voor ‘binnen het levende’), op hele, levende organismen, of het nu planten, dieren of mensen zijn, in tegenstelling tot in vitro, op levende materie – micro-organismen, cellen, weefsels, organen – binnen een kunstmatige opsluiting, of het nu gaat om een reageerbuis, een kweekschaal of een incubator. Computerchips zijn gemaakt van silicium, dus in silico, ‘in het silicium’, duidt op studies die worden uitgevoerd met behulp van computermodellering en -simulatie.

In silico geneeskunde (ook bekend als ‘computationele geneeskunde’) duidt op modellering- en simulatietechnologieën die rechtstreeks bijdragen aan de preventie, diagnose, prognose, behandelingsplanning & uitvoering, of het beheer van ziekten. In silico geneeskunde-technologieën leveren onderwerp-specifieke voorspellingen van grootheden die moeilijk of onmogelijk rechtstreeks te meten zijn, maar die belangrijk zijn om de medische beslissingen over een patiënt te ondersteunen.

Zo kan een onderwerp-specifiek computermodel, gegenereerd uit Magnetic Resonance Imaging-gegevens, veel nauwkeuriger voorspellen of een persoon aan pulmonale hypertensie lijdt. Een ander onderwerpspecifiek computermodel op basis van fluoroscopiebeelden kan informatie verschaffen die van essentieel belang is voor het bepalen van de beste behandelingskuur voor patiënten met coronaire vernauwingen, die normaal gesproken alleen kunnen worden gemeten met een invasieve procedure die maar weinig ziekenhuizen in het Verenigd Koninkrijk kunnen uitvoeren.

Een korte geschiedenis van in silico medicine

De fysiologie kent een lange traditie, die met name teruggaat op het werk van Claude Bernard in de negentiende eeuw, van kwantitatief onderzoek naar de structuur-functierelaties die ten grondslag liggen aan fysiologische processen en aan de uitoefening van de geneeskunde.

Deze traditie legde de nadruk op de integratie van multidisciplinaire kennis door gebruik te maken van natuurkundige wetten en wiskunde, zij het op een eenvoudig niveau, om de complexe processen van het leven te begrijpen. Met de opheldering van de genetische en moleculaire basis van het leven verschoof het biomedisch onderzoek in de tweede helft van de twintigste eeuw echter grotendeels van de fysiologie naar de moleculaire biologie. Maar vanaf het begin van de jaren negentig begonnen biomedische onderzoekers te pleiten tegen het buitensporige reductionisme van de moleculaire biologie, waarbij zij opmerkten dat deze de complexe interacties tussen cellen, weefsels en organen volledig veronachtzaamde, evenals de rol die wordt gespeeld door levensstijl, voeding en het milieu.

In 1993 erkende de International Union of Physiological Sciences (IUPS) deze tweedeling en richtte het Physiome Project op om technische benaderingen en technologieën te introduceren in de fysiologische wetenschappen. Het project ontwikkelde zich tot een raamwerk voor computationele fysiologie dat nog steeds wordt verfijnd.

Tijdens haar Zesde Kaderprogramma voor Onderzoek en Technologische Ontwikkeling (FP6, 2002-2006) financierde de Europese Commissie (EC) projecten waarin methoden uit de computationele fysiologie, biofysica en biomechanica werden gebruikt om klinisch relevante problemen aan te pakken. Maar ondanks de beschikbare expertise bestond het gevoel dat Europa “de boot miste”: De IUPS had het IUPS Physiome Project in 1993 formeel goedgekeurd, maar de drijvende kracht achter het project was voornamelijk Nieuw-Zeeland, Japan en de Verenigde Staten. In april 2003 werd ook de Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG) van de VS opgericht; deze coördineerde programmamedewerkers van de National Institutes of Health (NIH) en de National Science Foundation (NSF) die projecten op dit groeiende gebied beheerden. Op 1 juni 2005 ontmoette een kleine groep onderzoekers ambtenaren van de EC in een deskundigenworkshop in Barcelona. Na deze bijeenkomst werd in november een witboek gepubliceerd waarin voor het eerst de term Virtuele Fysiologische Mens (VPH) werd gebruikt.

In 2007 leverden meer dan 200 deskundigen uit de hele wereld een bijdrage aan het rapport ‘Seeding the Europhysiome’, een routekaart voor onderzoek waarin de weg werd uitgestippeld voor de ontwikkeling van de VPH.

In 2008 publiceerde PricewaterhouseCoopers een rapport met de titel ‘Pharma 2020: Virtual R&D – Which path will you take?”, waarin werd gesuggereerd dat het huidige bedrijfsmodel van de farmaceutische industrie onhoudbaar was en dat de innovatiecyclus drastische veranderingen vereiste, waaronder de massale invoering van in-silicotechnologieën.

In 2010 begon een grondwettelijk proces dat een jaar later zou leiden tot de oprichting van het VPH Institute for Integrative Biomedical Research als een internationale non-profitorganisatie die vandaag de dag nog steeds de gehele onderzoeksgemeenschap wereldwijd vertegenwoordigt.

In 2011 heeft de Werkgroep Beleidszaken van het VPH Institute een standpunt geformuleerd over dierproeven, waarin steun wordt uitgesproken voor de stelling dat de beginselen van virtuele modelleringstechnologieën die door het VPH worden geleverd, kunnen worden toegepast op dierproeven en zo kunnen helpen het aantal dieren dat voor onderzoek wordt gebruikt, te verminderen. Ook worden in een standpuntnota over het komende H2020-kaderprogramma de drie doelstellingen voor technologieën voor in-silicogeneeskunde uiteengezet:

1. De digitale patiënt – Het VPH voor de arts; patiëntspecifieke modellering ter ondersteuning van medische beslissingen. Zie de Discipulus roadmap voor meer details.
2. In silico clinical trials – The VPH for the biomedical industry; collections of patient-specific models to augment the preclinical and clinical assessment of new biomedical products; in silico technologies for the reduction, refinement, and partial replacement of animal and human experimentation. Zie de routekaart van Avicenna voor meer details.
3. Personal Health Forecasting – Het VPH voor de patiënt/burger; subject-specifieke simulaties, gebaseerd op patiëntgegevens – inclusief die welke worden verzameld door draagbare en omgevingssensoren – die advies geven aan personen die lijden aan aandoeningen waarvoor zelfmanagement vereist is of aan personen die het risico lopen een ziekte te ontwikkelen. Zie een interview met professor Viceconti (voormalig uitvoerend directeur van Insigneo) over dit onderwerp.

In het najaar van 2011 werd de ontwikkeling van een nieuw onderzoeksinstituut voor VPH-onderzoek in Sheffield voorgesteld, en in mei 2012 ging het Insigneo-instituut open voor lidmaatschap. Voor meer informatie, zie de secties over: Over Insigneo en Het Insigneo Instituut: Missie, Visie, Geschiedenis, Organisatie.

De rol van in silico geneeskunde binnen biomedisch onderzoek

De publicatie in 1823 van het eerste nummer van de Lancet markeerde symbolisch het moment in de 19e eeuw waarop de revolutie van het biomedisch onderzoek begon. Uit deze expansie heeft het moderne biomedische onderzoek zich georganiseerd rond drie tamelijk verschillende paradigma’s, die elk trachten om te gaan met de onmogelijke complexiteit van het menselijk lichaam:

• Cellulair en moleculair biologisch onderzoek, gedreven door een agressief reductionistische agenda, die zich concentreert op kleine subeenheden van het systeem;
• Klinisch onderzoek, dat het menselijk lichaam grotendeels behandelt als een zwarte doos, en voornamelijk vertrouwt op de statistische analyse van empirische waarnemingen;
• Physiologisch onderzoek, dat probeert het menselijk lichaam te onderzoeken volgens de aanpak die typisch is voor de natuur- en ingenieurswetenschappen.

De derde benadering, gedwarsboomd door de dramatische beperkingen van de 19e en begin 20e eeuwse calculus en instrumentatie is, tot voor kort, de minst succesvolle van de drie geweest, en het belang ervan is weinig in aanmerking genomen. Twee gebeurtenissen, geloven wij, veranderen dit scenario.

De eerste is de dramatische vooruitgang die de natuur- en ingenieurswetenschappen hebben gedreven, rond biomedische instrumentatie. Met behulp van röntgenstralen, magnetische velden en ultrageluid kunnen wij nu het inwendige van het menselijk lichaam met een opmerkelijke nauwkeurigheid in beeld brengen; geautomatiseerde chemische analysatoren, spectroscopen en sequencers bieden een high-throughput biochemie die geheel nieuwe mogelijkheden opent; de verbazingwekkende mogelijkheden van de moderne elektrofysiologie geven ons details over de werking van het hart, de spieren en de hersenen; motion capture, dynamometrie en draagbare sensoren bieden een gedetailleerd beeld van de biomechanica van de menselijke beweging. Kortom, vandaag de dag kunnen wij van elke individuele patiënt een enorme bibliotheek van kwantitatieve gegevens verzamelen, waarin de anatomie, de fysiologie, de biochemie, het metabolisme en nog veel meer gedetailleerd worden beschreven.

Ten tweede is er de verbazingwekkende verfijning van de computertechniek, dankzij de vooruitgang op het gebied van de wiskunde, de computerwetenschappen en -techniek, en moderne hardware en software om het modelleren en simuleren te verbeteren. Deze ontwikkeling is van cruciaal belang omdat wij nu voor het eerst het enorme aantal complexe wiskundige vergelijkingen kunnen oplossen die vele fysiologische en pathologische processen kwantitatief kunnen beschrijven. Wij beschikken nu over de middelen om vrijwel alles te meten of te berekenen wat nodig is voor de volledige beoordeling van elke individuele patiënt.

Een uitdaging bij complexe levende organismen is echter dat zij op dramatische wijze verstrengeld zijn, zodat niet echt kan worden aangenomen dat het functioneren van een van de onderdelen onafhankelijk is van dat van alle andere. Een groot deel van het biologisch onderzoek ontwijkt dit probleem door zich te beroepen op het reductionisme, en het klinisch onderzoek omzeilt het volledig, door elke poging om gedetailleerde mechanistische verklaringen te zoeken te negeren. Maar een biomedische onderzoeksagenda die gebaseerd is op de methoden van de natuur- en ingenieurswetenschappen moet deze complexiteit onder ogen zien; en dit is alleen mogelijk als we wiskundige en computationele methoden gebruiken om onze theorieën te formuleren en hun voorspellingen kwantitatief te vergelijken met experimentele waarnemingen als een primair middel om ze te bewijzen of te falsifiëren. En als er eenmaal een theorie is die bestand is tegen weerlegging, kan het onderliggende voorspellende model worden gebruikt om klinisch relevante problemen op te lossen; veel van de grote uitdagingen van de moderne geneeskunde (preventie, personalisering, participatie, dat met voorspelling voor de visie van een “P4-geneeskunde” voor het eerst beschreven door Leroy Hood) zouden gemakkelijk kunnen worden aangepakt door een groter vermogen om het verloop van een ziekte en het effect van verschillende behandelingsopties voor een gegeven individu te voorspellen.

Daarom geloven wij dat in silico geneeskunde het belangrijkste kanaal is waardoor de grote fysiologen van de vorige generatie uiteindelijk gelijk zullen krijgen, en een biomedische wetenschap gebaseerd op de methoden van de fysische en technische wetenschap meer en meer succesvol zal worden. Wij stellen dat in silico geneeskunde een paradigmaverschuiving betekent in de zin van de filosoof Thomas Kuhn, “een fundamentele verandering in de basisconcepten en experimentele praktijken van een wetenschappelijke discipline”

Belangrijke instellingen

• Het VPH-instituut voor integratief biomedisch onderzoek. Dit is de non-profit internationale organisatie die de VPH / in silico medicine onderzoeksgemeenschap wereldwijd vertegenwoordigt.
• The Auckland Bioengineering Institute. Thuisbasis van het IUPS Physiome project, dit instituut, geleid door Prof Peter Hunter, blijft de belangrijkste instelling in het veld wereldwijd.
• The National Simulation Resource Physiome aan de Universiteit van Washington Department of Bioengineering. Het team van Jim Bassingthwaighte is de grondlegger van het initiatief voor hartfysiomen en ondersteunt een aantal essentiële technologieën, waaronder JSIM, het op Java gebaseerde simulatiesysteem voor de bouw en werking van kwantitatieve numerieke modellen.
• De Interagency Modeling and Analysis Group (IMAG). Sinds 2003 coördineert dit initiatief, onder leiding van Dr Grace Peng, alle federale financieringsagentschappen van de VS die modellerings- en simulatieonderzoek in biowetenschappelijk en biomedisch onderzoek ondersteunen.
• Het Centrum voor geavanceerde medische techniek en informatica. Dit centrum, dat in 2004 is opgezet door het Global Centre of Excellence in in silico medicine en wordt gefinancierd door de Japanse regering onder leiding van Prof. Kurachi, is een referentiecentrum in Japan.
• Het Institute for Computational Medicine van de John Hopkins University. Het lab van Natalia Trayanova is slechts een van de uitstekende onderzoeksgroepen die deel uitmaken van dit recent opgerichte instituut.
• Neuromusculaire Biomechanica Lab aan de Stanford University. Het team van Scott Delp is de drijvende kracht achter het National Institutes of Health Big Data to Knowledge Mobilize Center of Excellence en het NIH National Center for Simulation in Rehabilitation Research, dat de OpenSIM-software ontwikkelt en onderhoudt.
• Het Department of Biomedical Engineering aan de Technische Universiteit van Eindhoven. Een van de top biomedische engineering afdelingen in Europa, met in zijn hoogleraarschap verschillende leiders in de in silico geneeskunde, zoals Frans van de Vosse, Cees Oomens, Keita Ito, en Dan Bader.

In Silico Medicine: Belangrijkste successen

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) keurt T1DMS goed, het eerste in silico diabetes type I model als mogelijke vervanging voor preklinische dierproeven voor nieuwe controle strategieën in Type 1 Diabetes Mellitus, te gebruiken in kunstmatige pancreas technologieën.