Het mechanisme van door amiodaron veroorzaakte hyperthyreoïdie en de klinische implicaties

Amiodaron (Cordaron) is een geneesmiddel dat vaak wordt voorgeschreven voor de behandeling van zowel boezem- als kamerritmestoornissen. Wanneer amiodaron wordt toegediend aan een euthyroide (normale schildklierfunctie) patiënt, kan het normale fysiologische proces voor de vorming van de schildklierhormonen thyroxine (T4) en 3,5,3′-triiodothyronine (T3) helaas ongunstig worden beïnvloed. Hierna volgen de algemene stappen voor een normale productie van schildklierhormonen (d.w.z, een euthyroide patiënt die geen amiodarone gebruikt): thyroïd releasing hormone (TRH) wordt afgescheiden vanuit de hypothalamus om de voorste hypofyse te stimuleren schildklier stimulerend hormoon (TSH) af te geven; het TSH gaat vervolgens naar de schildklier waar het een verhoging van de productie van thyroglobuline en het enzym schildklierperoxidase veroorzaakt; Uit voedsel of water opgenomen jodide komt via de Na/I cotransporter in de schildklierfolliculaire cel terecht; zodra het jodide zich in de schildklierfollikelcel bevindt, wordt het via de pendrin-transporter naar het follikellumen getransporteerd. Het jodide wordt door schildklierperoxidase geoxideerd tot jood, dat vervolgens in staat is de tyrosineresiduen in het thyroglobuline te jodineren tot zowel monojoodotyrosine als dijoodotyrosine. Deze producten vormen samen T4 en T3 en ondergaan dan proteolyse en exocytose voor secretie en recycling.

Hoe beïnvloedt amiodaron de schildklierfunctie?
De invloed van amiodaron op de produktie en secretie van T4 en T3 is multifactorieel. Het belangrijkste is dat elke amiodaron-tablet van 200 mg 74,4 mg (37,3%) jodium bevat, waarvan 7,4 mg (10%) per dag wordt vrijgemaakt als vrij jodium.3 Dit is ongeveer 50 keer zoveel als de aanbevolen dagelijkse jodiuminname voor volwassenen, die ongeveer 0,15 mg (150 mcg) bedraagt.4 Als gevolg van amiodarongebruik in de eerste drie maanden is er een toename van de jodiumlevering en -opname, waardoor de productie en afgifte van schildklierhormoon kan toenemen. Dit is een aandoening die type I amiodarongeïnduceerde thyrotoxicose (hyperthyreoïdie) wordt genoemd.5-7 Type I amiodarongeïnduceerde thyrotoxicose (AIT) komt vaker voor bij patiënten die leven in gebieden met een lage jodiuminname of die een vorm van onderliggende schildklierziekte hebben (zoals multinodulair giter, latente ziekte van Grave, enz.) waarbij de jodiumblootstelling mogelijk de schildklierhormoonproductie op gang kan brengen.8

Daarnaast kan chronische toediening (ongeveer > 3 maanden) van amiodaron resulteren in overmatige jodiumblootstelling/accumulatie die, type II AIT kan veroorzaken. Deze vorm van hyperthyreoïdie verschilt van type I doordat ze gepaard gaat met vernietiging van het schildklierweefsel, ontsteking/fibrose en uiteindelijk vermindering van de vasculariteit van de schildklier.7,9-11 De beschadiging of vernietiging van de schildklierfollikelcellen kan resulteren in het ongereguleerd vrijkomen van voorgevormd schildklierhormoon in de circulatie. Het meest zorgwekkend bij thyrotoxicose is de ontwikkeling van atriale fibrillatie, wat, zoals hierboven vermeld, de reden kan zijn geweest voor de start van amiodarone.1 Om de zaken nog ingewikkelder te maken, zullen veel patiënten die type II AIT ontwikkelen, uiteindelijk ook hypothyreoïdie ontwikkelen.8

Wat is de incidentie van door amiodaron veroorzaakte thyrotoxicose en welke bewakingsparameters moeten worden overwogen?
De incidentie van AIT is gerapporteerd op 2 tot 5,3%.1,2 Daarom moeten patiënten vóór het begin van een behandeling met amiodaron ten minste een baseline TSH (en mogelijk ook een vrije T4- of T3-spiegel) hebben en moeten deze daarna ten minste elke 6-12 maanden worden herhaald of op basis van het optreden van symptomen van hyperthyreoïdie. Helaas maken laboratoriumtesten voor schildklierfunctie geen onderscheid tussen AIT type I en AIT type II.8 Over het algemeen presenteren patiënten met AIT zich met een laag TSH, vrije T4-spiegels zijn normaal of hoog en T3-spiegels zijn normaal of verhoogd.8 Hoewel ze in deze situatie niet routinematig worden gecontroleerd, zijn schildklierautoantilichamen afwezig, tenzij de patiënt een onderliggende ziekte van Grave heeft. Het begin van door amiodaron geïnduceerde hyperthyreoïdie treedt in het algemeen binnen de eerste 18 maanden op.12

Als een patiënt door amiodaron geïnduceerde thyrotoxicose ontwikkelt, welke behandelingsopties moeten dan worden overwogen?
Bij patiënten die type I AIT ontwikkelen, wordt aanbevolen zo mogelijk te stoppen met amiodaron.8 Daarnaast kan ook het gebruik van antithyroïdmedicijnen (zoals methimazol of propylthiouracil), perchloraat (niet verkrijgbaar in de VS) en lithium worden overwogen.8,13,14 Terwijl bij type II AIT het staken van amiodaron mogelijk niet essentieel is en het gebruik van steroïden (zoals prednison) wordt aanbevolen.7,15,16 Hoewel ons geen ondersteunend bewijs hiervoor bekend is, is het aannemelijk dat bij patiënten bij wie amiodaron is gestart voor atriumfibrilleren, amiodaron mogelijk kan worden vervangen door dronedaron. Hoe dan ook, aangezien het klinisch moeilijk is om een onderscheid te maken tussen type I en type II, hebben sommigen de gelijktijdige toediening van methimazol 40 mg per dag aanbevolen, samen met prednison 40 mg per dag gedurende maximaal 1-2 maanden, afhankelijk van de respons.17 Als hiermee geen respons wordt gezien, kan thyreoïdectomie geïndiceerd zijn.

1. Amiodaron (Cordarone®) bijsluiter bij het product. Wyeth Pharmaceuticals Inc. Philadelphia, PA.
2. Batcher EL, Tang XL, Singh BN et al. Thyroidfunction abnormalities during amiodarone therapy for persistent atrialfibrillation. Am J Med 2007; 120:880-885.
3. Rao RH, McCready VR, Spathis GS. Iodine kinetic studies during amiodaronetreatment. J Clin Endocrinol Metab 1986;62:563-8.
4. United States Department of Agriculture(USDA). Referentie-innames via de voeding:elementen. Laatst bekeken op 1/23/2009.
5. Claxton S, Sinha SN, Donovan S et al. Refractoryamiodarone-associated thyrotoxicosis: an indication for thyroidectomy. Aust N ZJ Surg 2000; 70:174-8.
6. Bartelena L, Grasso L, Brogioni S et al. Serum interleukin-6 in amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin EndocrinolMetab 1994;78:423-7.
7. Bartelena L, Brogioni S, Grasso L et al. Treatment of amiodarone-inducedthyrotoxicosis, a difficult challenge: results of a prospective study. J Clin Endocrinol Metab 1996;81:2930-3.
8. Basaria S, Cooper DS. Amiodarone en de schildklier. Am J Med 2005;118:706-14.
9. Pitsiavas V, Smerdely P, Li M et al. Amiodaron induceert een ander patroon vanultrastructurele veranderingen in de schildklier dan jodiumovermaat alleen bij zowel de BB/Wrat als de Wistar-rat. Eur JEndocrinol 1997;137:89-98.
10. Brennan MD, Erickson DZ, Carney JA et al. Nongoitrous (type I) amiodaronethyrotoxicosis: evidence of follicular disruption in vitro and in vivo. Thyroid 1995;5:177-83.
11. Smyrk TC, Goellner JR, Brennan MD et al. Pathology of the thyroid inamiodarone-associated thyrotoxicosis. AmJ Surg Pathol 1987;11:197-204.
12. Trip MD, Wiersinga W, Plomp TA et al. Incidence,predictability, and pathogenesis of amiodarone-induced thyrotoxicosis andhypothyroidism. Am J Med 1991; 91:507-11.
13. Reichert LJ, de Rooy HA. Treatment of amiodarone inducedhyperthyroidism with potassium perchlorate and methimazole during amiodaronetreatment. BMJ 1989;298:1547-8.
14. Newnham HH, Topliss DJ, Le Grand BA et al.Amiodarone-induced hyperthyroidism: assessment of the predictive value ofbiochemical testing and response to combined therapy using propylthiouracil and potassium perchlorate. Aust N Z J Med 1988;18:37-44.
15. Daniels GH. Amiodarone-induced thyrotoxicosis. J Clin Endocrinol Metab 2001;86:3-8.
16. Bogazzi F, Bartalena L, Cosci C et al. Treatment of type IIamiodarone-induced thyrotoxicosis by either iopanoic acid or glucocorticoids: aprospective, randomized study. J ClinEndorinol Metab 2003;88:1999-2002.
17. Broussolle C, Ducottet X, Martin C et al. Rapid effectiveness of prednisone andthionamides combined therapy in severe amiodarone iodine-inducedthyrotoxicosis. Comparison of two groupsof patients with apparently normal thyroid glands. J Endocrinol Invest 1989;12:37-42.