Hemochromatose

Weet u zeker van de diagnose?

Hemochromatose is een aandoening waarbij de opname van ijzer uit het darmslijmvlies groter is dan het verlies van ijzer of dan de behoefte van een individu. Het is een progressieve ziekte, meestal bij volwassenen, die leidt tot retentie en schade in parenchymweefsels, waaronder de lever, het hart, de alvleesklier en de huid.

Waarop moet u letten in de anamnese?

De vroege symptomen zijn vaak aspecifiek, dus het is belangrijk om hemochromatose als diagnostische overweging te overwegen bij nondescripte symptomen zoals chronische vermoeidheid, kenmerken van diabetes mellitus, gewrichtspijn en verlies van libido. De meest voorkomende symptomen van erfelijke hemochromatose zijn zwakte, buikpijn of gewrichtspijnen. Veel gevallen zijn asymptomatisch. Noord-Europese afkomst is belangrijk, en de frequentie voor erfelijke hemochromatose is het hoogst bij Noord-Europese populaties of afstammelingen.

Kijk naar ziekte of symptomen bij andere familieleden, geschiedenis van alcoholmisbruik of -inname, verhoogde ijzerinname of verhoogde ascorbinezuurvertering. Hoewel inname/suppletie een zeldzame oorzaak is van overdosering van ijzer bij normale personen, kunnen bij mensen met hemochromatose de symptomen verband houden met meldingen van verhoogde inname van ijzer. Alle patiënten met porfyrie cutanea tarda moeten worden getest op hemochromatose, omdat de allelfrequentie in deze groep hoger is. Aanhoudende ijzeroverbelasting bij mensen die zich presenteren met porfyrie cutanea tarda kan het gevolg zijn van onderliggende hemochromatose.

Karakteristieke bevindingen bij lichamelijk onderzoek

Aanwezigheid van verhoogde huidpigmentatie, hepatomegalie, diabetes mellitus, splenomegalie, artropathie, congestief hartfalen, hartritmestoornissen, artritis en hypogonadisme zou ideaal zijn om hemochromatose te suggereren. Een of enkele in combinatie moeten echter met argwaan worden bekeken om een vroege diagnose te kunnen stellen. De stereotiepe bronzen kleur is een zeer laat teken en wordt zelden waargenomen in de vroegere stadia. Bovendien liggen de gerapporteerde waargenomen tinten meestal dichter bij een bruine of donkergrijze kleur. De hyperpigmentatie kan algemeen zijn, maar is vaak duidelijker op aan de zon blootgestelde plaatsen (figuur 1).

Figuur 1.

De huid boven de uitwendige genitaliën, knie- en elleboogplooien, tepelhofjes, ooglidrand en littekens kan ook donkerder worden. De huid kan dun en fluweelachtig zijn met dun, delicaat haar in het gezicht, de schaamstreek en de oksels. Andere huidverschijnselen zijn xerose/ichthyosis, atrofie, koilonychia en alle huidsymptomen die op leverschade kunnen wijzen, zoals palmair erytheem, schraal schaamhaar, spinangiomen en geelzucht.

Het is belangrijk op te merken dat huidsymptomen zich pas kunnen voordoen als toxische concentraties ijzer zich hebben opgehoopt, wat meestal tientallen jaren duurt. Tegen de tijd dat een patiënt zich met huidklachten meldt, is het waarschijnlijk dat hij onomkeerbare orgaanschade heeft opgelopen. In dit stadium kunnen de ijzeropslagconcentraties in de lever en pancreas wel 50-100 maal zo hoog zijn als normaal en in de huid ongeveer vijf maal zo hoog. Huidpigmentatie is dus meestal een late manifestatie van de ziekte.

Vóór de ontdekking van het HFE-gen was bronsdiabetes bij de meerderheid van de patiënten aanwezig op het moment van de diagnose. De nadruk op vroegere diagnose en screening van familieleden heeft echter de frequentie van huidbevindingen verminderd. Meer bekendheid met de ziekte en de vroegere symptomen heeft geleid tot een snellere diagnose en behandeling, waardoor schade door langdurige ijzeroverbelasting wordt voorkomen.

Verwachte resultaten van diagnostisch onderzoek

Omdat hemochromatose mogelijk meer dan één orgaansysteem betreft, is het belangrijk om een verdacht geval door te verwijzen naar een huisarts of algemeen internist die vervolgens onderzoeken, testen en resultaten van verschillende specialismen kan coördineren, evenals genetisch onderzoek. Lever-, pancreas-, hart- en gewrichtsaandoeningen moeten worden bevestigd door lichamelijk onderzoek, radiografie en standaard functietesten voor deze organen. Het is waarschijnlijk dat een patiënt met hemochromatose naast dermatologie ook zorg nodig heeft van reumatologie, endocrinologie, cardiologie, gynaecologie, pathologie en hematologie vanwege de mogelijke ijzerophoping in parenchymale weefsels.

Als de dermatoloog wil beginnen met onderzoek voordat doorverwijzing mogelijk is, dan kan de ijzeropslag worden beoordeeld door meting van serumijzer, het percentage verzadiging van transferrine, en meting van de serumferritineconcentratie (voor normale waarden, zie hieronder). Het percentage transferrineverzadiging en het serumferritinegehalte vormen een eenvoudige en betrouwbare screeningstest voor hemochromatose, met inbegrip van de pre-cirrotische fase van de ziekte. Als een van beide tests twee of meer keer abnormaal is, moet de patiënt worden doorverwezen voor genetisch onderzoek.

Biopsie en Magnetische Resonantie Elastografie: Tegenwoordig wordt magnetische resonantie-elastografie gebruikt om fibrose te beoordelen in plaats van leverbiopsie. Indien deze beeldvormingsmethode echter niet beschikbaar is, zal een leverbiopsie bij histologisch onderzoek van leverweefsel overtollig ijzer aantonen, vooral na kleuring met kaliumferrocyanide. Huidbiopten vertonen ook karakteristieke veranderingen. Verhoogd melanine en hemosiderine wordt het vaakst in zweetklieren aangetroffen, maar ook bloedvaten en huidweefsel kunnen afzettingen bevatten. Het vaststellen of uitsluiten van levercirrose is van cruciaal belang voor het bepalen van de prognose en het risico op het ontstaan van hepatocellulair carcinoom. De resultaten van de leverbiopsie veranderen de behandelingsstrategie niet.

Vaste transferrineverzadiging: Een nuchtere transferrineverzadiging die aanhoudend hoger is dan 45-50% (referentie is 15-50% voor mannen en 12-45% voor vrouwen) is de vroegste marker van ijzeroverbelasting. Patiënten met een verhoogde transferrineverzadiging bij twee of meer gelegenheden moeten de HFE-gen-test ondergaan.

Serumferritine: Het referentiebereik is 12-150ng/mL voor vrouwen en 12-300ng/mL voor mannen. Ferritine weerspiegelt verhoogde ijzerreserves, maar het kan ook stijgen door alcoholgebruik, leveraandoeningen en acute ziekte. Als ferritine verhoogd is, is het raadzaam om een tweede monster te nemen, waarbij de patiënt moet vasten, om het niveau een tweede keer te bepalen. Als ze bij de tweede keer nog steeds verhoogd zijn, wordt doorverwijzing voor HFE-genonderzoek aanbevolen, vooral als de transferrineverzadiging ook hoog of borderline is.

Genetisch onderzoek: Met methoden op basis van een polymerasekettingreactie kan de diagnose van een erfelijke vorm van hemochromatose worden gesteld. DNA kan worden verkregen uit bloed of uit buccale cellen. De diagnose van erfelijke hemochromatose wordt gesteld bij patiënten met ijzeroverbelasting als de HFE-gentest C282Y homozygositeit of C282Y/H63D samengestelde heterozygositeit aantoont. Een negatieve genetische test weerlegt de diagnose niet.

Alle volwassen eerstegraads verwanten van patiënten met erfelijke hemochromatose moeten worden getest op de C282Y en H63D mutaties. Homozygositeit op de C282Y positie van het HFE-gen is verantwoordelijk voor de meerderheid van de hemochromatosegevallen. Genetische tests moeten worden uitgevoerd met geïnformeerde toestemming en passende counseling.

Phlebotomie of venesectie: Patiënten moeten worden doorverwezen naar hematologie voor flebotomie als de diagnose door testen is bevestigd. Flebotomie meet de mate van ijzeroverbelasting en behandelt de ziekte tegen lage kosten en met een laag risico. Hematologen kunnen ook verdere tests aanbevelen om ijzerafzetting ten gevolge van een hematologische ziekte uit te sluiten.

Flebotomieën worden gewoonlijk uitgevoerd tot het serumferritine daalt tot niveaus die wijzen op ijzertekort en kunnen dan eens in de paar maanden of zo nodig worden voortgezet. Het verwijderde ijzer kan worden berekend door aan te nemen dat 500 ml bloed ongeveer 250 mg ijzer bevat. De hoeveelheid ijzer die door flebotomie is verwijderd, is een uitstekende marker van de ijzerbelasting; deze is gebaseerd op het bloedvolume en de tijdslimiet tussen flebotomieën.

Diagnosebevestiging

Porphyria cutanea tarda. Bij porfyrie cutanea tarda (PCT) is er sprake van een defect en verminderde activiteit in het vijfde enzym van de heemsynthese in de lever uroporfyrinogeen decarboxylase (URO-D). Verminderde activiteit van URO-D leidt tot accumulatie van porfyrines die in het bloed circuleren. De circulatie en afzetting van porfyrines in de huid leiden tot reactiviteit met licht waarbij reactieve zuurstofspecies worden geproduceerd die verantwoordelijk zijn voor de lichtgevoelige, blaarvorming veroorzakende huid die bij de meeste patiënten te zien is op plaatsen die aan de zon zijn blootgesteld.

Andere cutane bevindingen zijn een verhoogde kwetsbaarheid van de huid, hypertrichose in het gezicht, atrofische littekenvorming en milia. De aandoening is vaak sporadisch, maar kan het gevolg zijn van een deficiëntie van het enzym uroporfyrinogeen decarboxylase, veroorzaakt door een autosomaal dominante mutatie in het gen. Bij familiaire PCT type 2 is de URO-D activiteit in alle weefsels verlaagd, maar bij type 1 (sporadisch) en 3 (familiair) is het enzym alleen in de hepatocyten verlaagd.

Het precieze mechanisme voor ijzeroverbelasting bij PCT-patiënten is onbekend. De frequentie van de 845A (C282Y) mutatie is echter significant verhoogd bij patiënten met porfyrie cutanea tarda (PCT), zodat porfyrie cutanea tarda een belangrijke cutane marker kan zijn voor HFE mutaties of homozygositeit. Omgekeerd kan de overerving van een of meer HFE-genmutaties de gevoeligheid voor PCT verhogen. Ongeveer 80% van de patiënten met PCT heeft een zekere mate van leverhemosiderose, variërend van mild tot ernstig, en het gebruik van flebotomie om de ijzerreserves te verminderen en de productie van porfyrine te verminderen verbetert het klinische resultaat.

HFE-genonderzoek moet worden uitgevoerd bij alle patiënten die zich presenteren met porfyrie cutanea tarda. Andere risicofactoren voor sporadische PCT zijn blootstelling aan antimalaria, inname van alcohol of exogene oestrogenen, en infectie met humaan immunodeficiëntievirus of hepatitisvirussen. Chloroquinetherapie is veilig en effectief gebleken bij de behandeling van patiënten met familiaire of sporadische PCT zonder verwante hemochromatose. Als een patiënt met PCT hetero- of homozygoot is voor een HFE-genmutatie, dan moet flebotomie de eerstelijnstherapie zijn, omdat chloroquine de serumijzermarkers bij deze patiënten niet zo effectief verlaagt.

De ziekte van Addison. De ziekte van Addison (figuur 2) is zeer zeldzaam en is het gevolg van onvoldoende glucocorticoïd- en mineralocorticoïd-productie door de bijnieren. Patiënten kunnen een verdonkering van de huid hebben op plaatsen die niet aan de zon zijn blootgesteld, met name in handplooien, oude littekens, tepelgebied en mondslijmvlies. Patiënten hebben meestal ook elektrolytafwijkingen en een lage bloeddruk.

Figuur 2.

De ziekte van Wilson. De ziekte van Wilson is een zelden voorkomende genetische aandoening die een defect kopermetabolisme veroorzaakt, wat leidt tot afzetting van koper in de lever en andere organen. In tegenstelling tot hemochromatose presenteert de ziekte zich meestal in de kinder- of adolescentiejaren en omvat klinische verschijnselen van het centrale zenuwstelsel (CZS) zoals kwijlen, spraakveranderingen, incoördinatie en afwijkingen in de loop- en fijne motoriek. Sommige patiënten kunnen ook dwangmatig gedrag, agressie of andere psychiatrische bevindingen hebben.

In aanvulling op hyperpigmentatie hebben sommigen azuur lunulae, een blauwachtige tint aan de basis van de vingernagel. Geelzucht, spinangiomen, palmair erytheem en hypermelanotische pigmentatie kunnen ontstaan door koperafzetting in de lever. Kayser-Fleischer ringen zijn pathognomonisch voor de ziekte van Wilson. Ze verschijnen als een roestbruingroene ring rond het hoornvlies en kunnen beter worden bekeken met een spleetlamp van een oogarts (figuur 3).

Figuur 3.

Wie loopt het grootste risico deze ziekte te ontwikkelen?

Hereditaire hemochromatose komt het meest voor bij mensen van Noord-Europese afkomst. De erfelijke aandoening vereist meestal homozygositeit op de C282Y (845A) locus van het HFE-gen, hoewel samengestelde heterozygositeit op C282Y en H63D, en zeldzame mutaties, ook kunnen leiden tot overmatige ijzerabsorptie. Eén op de 200 Noord-, West- en Midden-Europeanen is homozygoot voor de C282Y-locus van het HFE-gen. Italianen, Grieken en Asjkenazische Joden lopen een lager risico omdat deze bevolkingsgroepen een lagere allelfrequentie hebben.

Hoewel penetrantie vaker een probleem is bij autosomaal dominante aandoeningen, lijkt het ook een probleem te zijn bij erfelijke hemochromatose. Dertig tot vijftig procent van de mensen met homozygote genotypen heeft geen klinisch bewijs van hemochromatose. Vele factoren, waaronder alcoholgebruik, ijzerinname via de voeding, bloedverlies tijdens de menstruatie en zwangerschap en bloeddonatie, beïnvloeden de expressie. Leeftijd en geslacht zijn belangrijke modificatoren om de volgende redenen:

De eerste symptomen ontwikkelen zich gewoonlijk tussen de leeftijd van 40-60 jaar vanwege de tijd die nodig is voor accumulatie van toxische ijzerconcentraties.

De klinische symptomen worden vaker gezien bij mannen dan bij vrouwen, omdat vrouwen maandelijks menstrueren en vaak bloedverlies hebben tijdens zwangerschappen. Bovendien hebben mannen van 50 jaar en ouder een hoger risico op het ontwikkelen van levercirrose.

Ironbelasting kan verergerende effecten hebben bij oudere personen die al onderhevig zijn aan veroudering/versterf van cellen. IJzerbelasting komt zelden voor in het tweede levensdecennium door de hogere ijzerbehoefte bij kinderen en adolescenten. Juveniele hemochromatose draagt een genetisch defect met zich mee dat uniek is van andere vormen van de ziekte. Mannen en vrouwen kunnen met gelijke waarschijnlijkheid worden getroffen, en de symptomen doen zich gewoonlijk voor op de leeftijd van 30 jaar.

Het verloop van de ziekte is sneller en ernstiger en kan hypogonadotroop hypogonadisme en hartfalen omvatten. Neonatale hemochromatose wordt gekenmerkt door leverinsufficiëntie en kan bij een pasgeborene snel tot de dood leiden. Pasgeborenen met deze ziekte hebben meestal een sterke familieanamnese.

Lifestyle- en omgevingsfactoren kunnen ijzeroverbelasting ook verergeren of voorkomen. Alcoholgebruik en hepatitis C-virusinfectie zijn beide risicofactoren voor cirrose. Verhoogde alcoholconsumptie kan leiden tot het eerder optreden van symptomatische hemochromatose, ook al is alcohol niet de directe oorzaak van verhoogde ijzerabsorptie. Er is een verband waargenomen tussen alcoholcirrose en verhoogde hoeveelheden leverhematosiderine.

Bloeddonatie vermindert de toename van de ijzerbelasting. Vitamine C helpt de ijzeropname uit de voeding. Tannines in thee remmen de ijzeropname uit de voeding. Protonpompremmers veranderen de zuurgraad van de darm en onderdrukken zo de opname van non-heemijzer uit de voeding bij erfelijke hemochromatose.

Sommige Zuid-Afrikanen brouwen gefermenteerde dranken in vaten van ijzer, en consumptie van grote hoeveelheden van dit type alcohol gedurende vele jaren kan leiden tot verworven hemochromatose. Het ijzergehalte stijgt tijdens de gisting, en aangezien het alcoholgehalte vaak laag is, kunnen regelmatig grote hoeveelheden worden geconsumeerd, vooral door mannen. Dagelijks gebruik kan leiden tot 50-100 mg ijzeraanvulling, wat veel meer is dan de normale behoefte. Het opgenomen ferri-ijzer wordt gemakkelijk geabsorbeerd.

Patiënten die herhaaldelijk bloedtransfusies krijgen voor thalassemie major, sideroblastaire anemie of andere hematologische aandoeningen kunnen ook een ijzerovervloed krijgen.

Wat is de oorzaak van de ziekte?

Genetisch

De meeste gevallen van erfelijke hemochromatose vertonen autosomaal recessieve overerving. Dat wil zeggen, twee kopieën van het veranderde gen, één van elke ouder, zijn nodig voor een persoon om ernstige complicaties en ijzeroverbelasting te ontwikkelen.

Hoewel er enkele gevallen van ijzeroverbelasting zijn geweest waarvoor geen genetische afwijking kon worden gesequenced, zijn er twee mutaties in het HFE-gen die het meest voorkomen in het volwassen erfelijke type. Bij de eerste wordt adenine in plaats van guanine ingevoegd op positie 845, wat tyrosine (Y) in plaats van cysteïne (C) oplevert (C282Y). De tweede is een zwakkere mutatie en betreft vervanging van guanine door cytosine op positie 187, wat leidt tot insertie van het aminozuur aspartaat (D) in plaats van histidine (H) (H63D) tijdens de eiwitsynthese.

Compound heterozygoten hebben één recessief gen voor C282Y en één voor H63D en kunnen ook een toename van de ijzervoorraad hebben. De lichte toename van leverijzer als gevolg van heterozygotie kan fungeren als een cofactor die de expressie van andere ziekten zoals porphyria cutanea tarda (PCT) en nonalcoholische steatohepatitis wijzigt. De andere genen die betrokken zijn bij het ijzermetabolisme kunnen ook mutaties krijgen, maar deze mutaties zijn zeldzamer.

In zeldzame gevallen kan de overerving van mutaties in vier andere genen (hepcidine (HAMP), transferrinereceptor 2 (TFR2), ferroportine (SLC40A1), en hemojuveline (HFE2, voorheen HJV)) ziekte veroorzaken. Mutaties in de eiwitten HFE2 en HAMP worden gezien bij juveniele hemochromatose, die zich vaak presenteert bij adolescenten en jongvolwassenen tussen ongeveer 15-30 jaar.

Pathogenese: hoe genetische defecten leiden tot verhoogde ijzerabsorptie

De ijzerabsorptie wordt in het darmslijmvlies aangepast aan de hoeveelheid in de ijzerreserves van het lichaam en de mate van erytropoëse. Bij erfelijke hemochromatose is de mucosale absorptie groter dan de lichaamsbehoefte. Hoewel de opname van ijzer kan worden geregeld door iemands behoefte aan ijzer, heeft het lichaam niet voldoende methoden verworven om overschotten te elimineren.

In ijzeroverbelasting is de hoeveelheid aanwezig ijzer te groot voor het lichaam om te beheren. Transferrine moet de last van het veilig opslaan van ijzer op zich nemen als de niveaus vroeg in het ziekteproces stijgen. Bij verdere stijging bindt ijzer zich aan andere plasma circulatoire eiwitten, en deze ijzercomplexen kunnen gemakkelijker ijzer vrijgeven en de meeste schade aanrichten door afzetting en oxidatie in parenchymale organen. Het risico op levercirrose en het optreden van symptomen nemen toe wanneer het serumferritine boven de 1000µg/L stijgt.

De precieze functie van het HFE-eiwit is nog niet volledig opgehelderd. Het is een membraaneiwit dat lijkt op MHC klasse-1 eiwitten en interageert met ß-2-microglobuline. Het effect ervan op de ijzeropname wordt verondersteld plaats te vinden door associatie met de transferrine-receptor en door remming van de interactie van de receptor met plasma-transferrine. De 845A-mutatie leidt tot de vervanging van een cysteïne die gewoonlijk een disulfidebinding binnen het molecuul vormt. Deze substitutie verhindert de binding van het eiwit aan ß-2-microglobuline en daarmee het transport van het HFE-eiwit naar het celoppervlak.

Om de zaken nog ingewikkelder te maken, zijn er nog andere genen en eiwitten betrokken bij de ijzerhomeostase. De meeste routes worden niet volledig begrepen, en de huidige kennis bestaat uit fragmenten van het volledige plaatje. Hepcidine, gecodeerd door het HAMP-gen, blijkt belangrijk te zijn bij de ijzerhuishouding door zijn rol als negatieve regulator van de ijzeropname uit de darm. Het bindt zich aan ferroportine en voorkomt dat ijzer vanuit de enterocyt in het plasma terechtkomt. Bij hemochromatose zou hepcidine deficiënt zijn, waardoor de passage van ijzer vanuit de enterocyten naar het plasma vrij plaatsvindt en de amassering ongereguleerd doorgaat. De precieze mechanismen die de hepcidinesynthese reguleren zijn nog steeds niet opgehelderd.

Onze ijzerbalans blijft licht positief door de dagelijkse opname van ijzer uit de voeding, meestal enkele milligrammen per dag. Aangezien de dagelijkse opname in kleine hoeveelheden gebeurt, kan de accumulatie van niveaus die nodig zijn voor symptomen of orgaanschade op lange termijn vele jaren duren. Daarom zijn de meeste mensen met erfelijke hemochromatose 40-60 jaar oud op het moment dat de symptomen optreden. De ophoping van ijzer verloopt in fasen. Vroege of onopvallende symptomen zoals vermoeidheid, gewrichtspijn en libidoverlies doen zich meestal voor voordat de ijzerreserves meetbaar zijn toegenomen.

Op dit punt in het ziekteproces wordt meer ijzer aan het plasma afgegeven dan nodig is, en de plasma-ijzerconcentraties kunnen worden beïnvloed door ijzersupplementen en andere omgevingsfactoren. Daarom zullen de plasma-ijzerconcentraties en de plasma-transferrineverzadiging toenemen. Plasma transferrine is dus de meest nuttige test om hemochromatose in een vroeg stadium op te sporen. In de loop der jaren zal meer ijzer worden opgeslagen door leverhepatocyten als ferritine en door macrofagen in andere weefsels als hepcidine. De nuttigste test om de mate van ijzeropslag in latere stadia van de ziekte te beoordelen is de serumferritineconcentratie (voor referentiewaarden, zie Diagnostische tests).

Ironbelasting in andere parenchymweefsels dan de lever veroorzaakt schade aan de respectieve organen, waaronder het hart, de gewrichten, de alvleesklier, de milt en de endocriene organen, hoewel de exacte mechanismen nog niet volledig zijn opgehelderd. Er is gesteld dat een teveel aan ijzer kan leiden tot vernietiging door vrije radicaalreacties in het lichaam en door de vorming van het hydroxylradicaal, dat polysacchariden, DNA en enzymen beschadigt.

Milieufactoren

Het is belangrijk op te merken dat niet alle C282Y homozygoten symptomatische hemochromatose ontwikkelen. Hoewel de meerderheid die aan hemochromatose lijdt homozygoot is van het C282Y-gen, leidt homozygositeit niet bij iedereen tot manifestatie van de ziekte. Omgevingsfactoren zoals alcoholconsumptie, bloedtransfusie en ijzersuppletie kunnen het begin van de ziekte bespoedigen.

Alcohol

Zware alcoholconsumptie blijkt de overlevingskansen als gevolg van alcoholische leverbeschadiging of cirrose te verminderen en kan ook leiden tot het eerder optreden van symptomatische hemochromatose, ook al is alcohol niet de directe oorzaak van verhoogde ijzeropname. De associatie van alcoholische cirrose met verhoogde hoeveelheden leverhematosiderine is waargenomen.

Anemieën en bloedtransfusies

Patiënten die lijden aan een chronische anemie kunnen zich presenteren met kenmerken die vergelijkbaar zijn met die welke bij hemochromatose worden aangetroffen. Thalassemie major wordt vaker gecompliceerd door hemochromatose dan welke andere vorm van anemie dan ook. Congenitale dyserythropoiëtische anemieën worden gekenmerkt door een defecte synthese van beide rijpe rode cellen en gaan vaak vooraf aan ijzeroverbelasting. Patiënten die herhaaldelijk bloedtransfusies krijgen voor thalassemie major, sideroblastische anemie of andere hematologische aandoeningen kunnen ook een ijzeroverbelasting krijgen.

Systemische implicaties en complicaties

Depositie van ijzer in parenchymcellen leidt na verloop van tijd tot onomkeerbare schade aan organen als de ziekte onbehandeld blijft. Levercirrose, bronsdiabetes mellitus, artritis, cardiomyopathie en hypogonadotroop hypogonadisme zijn klinische bevindingen die wijzen op een grotere ernst en een later stadium.

De lever is meestal het eerste orgaan dat wordt aangetast omdat ferritine het belangrijkste ijzeropslageiwit is dat in hepatocyten wordt aangetroffen, en veel symptomatische patiënten presenteren zich met hepatomegalie. Een teveel aan ijzer kan collageenvorming en littekenvorming veroorzaken, wat tot cirrose kan leiden. Portale hypertensie en slokdarmvarices komen bij hemochromatose niet zo vaak voor als bij alcoholische of virale cirrose, hoewel de aanwezigheid van spinangiomen en gynaecomastie kan wijzen op alcoholmisbruik. Leverfibrose kan afnemen door aderlating, maar langdurige cirrose is onomkeerbaar.

Hepatocellulair carcinoom is een belangrijke late complicatie, omdat er een verhoogde kans is bij volwassen hemochromatosepatiënten met cirrose. Zelfs nadat venesectietherapie is toegepast en ijzer is verwijderd, kan hepatocellulair carcinoom ontstaan bij mensen met irreversibele leverschade.

Excessieve huidpigmentatie is aanwezig bij patiënten met gevorderde ziekte. De karakteristieke bronzen kleur wordt niet vaak waargenomen. Meestal is een metaalachtige of leigrijze tint het gevolg van een toename van melanine en ijzer in de dermis. Pigmentatie is meestal gegeneraliseerd, maar kan soms opvallender zijn op de strekvlakken, dorsa van handen, onderbenen, genitale gebieden, gezicht, hals en in littekens. Bij de meeste patiënten verbetert de huidskleur met flebotomiebehandelingen en verwijdering van ijzer.

Diabetes mellitus ontwikkelt zich vaker bij patiënten met een familiegeschiedenis van diabetes. Een verminderde glucosetolerantie kan zich ook zonder diabetes of cirrose ontwikkelen als gevolg van een verminderde insulinesecretie. IJzerafzetting komt alleen voor in de bètacellen in de eilandjes en wordt gewoonlijk niet aangetroffen in de alfacellen. Hoewel de exocriene cellen in de pancreas het zwaarst met ijzer zijn overladen, zijn er in de meeste gevallen geen symptomen die verband houden met een verminderde exocriene functie. Een verminderde glucosetolerantie wordt omgekeerd door flebotomie. Wanneer de diabetes echter ernstig wordt, is er meestal sprake van cirrose en kan met flebotomie de insulineresistentie niet meer worden teruggedrongen.

Verlies van libido, impotentie, amenorroe, atrofie van de testikels en schraal lichaamshaar zijn het gevolg van hypogonadisme en aantasting van de hypothalamus-hypofyse-as door ijzerafzetting. Hypogonadisme is te wijten aan een tekort aan gonadotrofinen en de aantasting ligt waarschijnlijk op het niveau van de hypofyse, aangezien toediening van gonadotroop hormoon meestal niet helpt. Aangezien de afzetting van hemosiderine in de hypofyse voornamelijk gelokaliseerd is in de gonadotrope cellen, is de secretie van andere voorste en achterste hypofysehormonen niet drastisch verstoord.

Hypogonadisme kan verband houden met de weinige gevallen van osteoporose die bij hemochromatosepatiënten worden aangetroffen. Verminderde seksuele functie is een zeer belangrijk symptoom omdat het vaak aanwezig is bij vroege vormen van de ziekte en bijna altijd bij jongere patiënten.

Arthropathie wordt gemeld bij 40-85% van de symptomatische patiënten en is vaak een vroege presenterende klacht. De tweede en derde metacarpofalangeale gewrichten zijn meestal als eerste aangedaan. Betrokkenheid van de proximale interfalangeale gewrichten, radiografische vernauwing van de gewrichtsruimte en kraakbeenvernietiging is vaak duidelijk bij hemochromatose. Artropathie werd door 50 consecuatieve hemochromatose patiënten beoordeeld als de klinische bevinding met de grootste impact op de kwaliteit van leven, dus overleg met een reumatoloog kan zeer waardevol zijn met betrekking tot de patiëntenzorg. Verwijdering van overtollig ijzer heeft weinig effect op hypogonadisme of artropathie.

Jongere patiënten, zoals die met juveniele hemochromatose, presenteren zich vaak met cardiale manifestaties, waaronder congestieve cardiomyopathie met bilaterale ventriculaire dilatatie, ventriculaire ectopische slagen, en afvlakking inversie van T-golven. Aritmieën wijzen op een slechte prognose. Hartverschijnselen zijn bijna altijd de doodsoorzaak bij jonge patiënten. Als ijzer niet wordt verwijderd, treedt de dood meestal binnen een jaar in.

Congestief hartfalen kan zich snel ontwikkelen, maar de prognose verbetert drastisch als ijzer wordt verwijderd voordat de concentraties kritische niveaus bereiken. Als de diagnose niet wordt gesteld en de behandeling niet wordt uitgevoerd voordat hoge concentraties zijn bereikt, leiden onomkeerbare ziekte en kortere overleving tot slechtere prognoses.

Behandelingsmogelijkheden

Behandeling van hemochromatose voor mensen die ijzeroverbelasting hebben ontwikkeld, bestaat uit levenslange aderlating, controle van de ijzergehaltes en therapie voor eventuele orgaanschade.

Flebotomie

Patiënten moeten naar hematologie worden verwezen voor aderlatingbehandelingen. Wekelijkse of tweewekelijkse flebotomie van 400-500 mL moet worden uitgevoerd totdat ijzertekort is bereikt. Het wordt ook gebruikt om de ijzerbelasting te beoordelen. Aangezien een eenheid bloed van 500 ml 200-250 mg ijzer bevat, moet de verwijderde hoeveelheid na elke behandeling worden berekend.

Tijdens de venesectietherapie stijgt de absorptie van ijzer in de darm tot hoge niveaus, en deze kan boven normaal blijven zelfs nadat ijzertekort is vastgesteld en gehandhaafd, zodat patiënten moet worden geadviseerd de ijzerconsumptie en -suppletie te verminderen. Wekelijkse flebotomie kan in sommige gevallen een paar jaar doorgaan voordat het serumferritinegehalte onder de 50µg/L daalt. Als dit eenmaal is gebeurd, wordt zo vaak als nodig flebotomie uitgevoerd om het ferritinegehalte tussen 50 en 100µg/L te houden.

Chelerende middelen

Bij ernstige anemie of hypoproteïnemie kunnen chelerende middelen, zoals deferoxamine, nuttig zijn. Deferasirox (Exjade) is een nieuwer oraal chelaatvormend middel dat werkzaam is bij thalassemie en secundaire ijzeroverbelasting. De rol ervan bij primaire ijzeroverbelasting moet nog worden vastgesteld. Deferoxamine kan ook effectief zijn, maar de medicatie kan onhandig zijn, vanwege de wijze van toediening, en duur.

Aanpak van orgaanschade

Verwijzing naar de desbetreffende specialisten wordt aanbevolen. Verlies van libido en verandering in secundaire geslachtskenmerken worden gewoonlijk behandeld met hormoonvervanging of gonadotropinetherapie. De mate van betrokkenheid van het hart kan worden beoordeeld door radiografie, elektrocardiografie en andere hartonderzoeken voordat met de veneuze behandelingen wordt begonnen. Alcoholconsumptie moet volledig worden vermeden omdat dit het risico op cirrose verhoogt.

Optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

Een levenslange aderlating en monitoring van het ijzergehalte is meestal noodzakelijk en is de behandeling van keuze vanwege de mogelijkheid om ijzeroverbelasting te beoordelen van de niet-invasieve procedure. De behandeling voor orgaanschade volgt het klassieke beheer van het specifieke orgaansysteem door verwijzing naar de juiste specialist. De huidpigmentatie zal afnemen naarmate het ijzer wordt verwijderd.

Nieuwere orale ijzerchelatoren, zoals deferiprone en deferasirox, zijn veelbelovend voor degenen die moeite hebben om flebotomie te verdragen, maar er zijn op dit moment geen studies die de praktijk kunnen sturen. Deferoxamine is ook doeltreffend, vooral bij ijzeroverbelasting als gevolg van bloedarmoede. De medicatie moet echter worden toegediend via nachtelijke subcutane infusies, wat onhandig is. Bovendien is de behandeling met deferoxamine duur.

Er zijn verminderingen waargenomen in zowel de absorptie van non-heemijzer in de voeding als de behoefte aan aderlating bij patiënten met erfelijke hemochromatose die protonpompremmers (PPI’s) voorgeschreven kregen. Hoewel er weinig gegevens zijn over het gebruik en de werkzaamheid bij hemochromatose, is het nuttig om in de toekomst als aanvulling op flebotomie te overwegen.

Patient Management

Veerste graad familieleden van patiënten met hemochromatose, C282Y homozygoten, en samengestelde heterozygoten moeten worden getest met de HFE-gen test, nuchtere transferrine saturatie, en ferritine. Genetische tests van familieleden moeten worden uitgevoerd, zelfs als ijzeronderzoek normaal is, omdat sommige C282Y homozygoten later in hun leven ijzeroverbelasting ontwikkelen. Late complicaties zoals bronsdiabetes en cirrose kunnen worden voorkomen als de mutatie wordt geïdentificeerd voordat de ijzerreserves toxische niveaus bereiken.

Reguliere bloeddonatie kan beschermen tegen ijzeroverbelasting en wordt aanbevolen. Het vermijden van ijzer- en vitamine C-supplementen is ook nuttig voor zowel asymptomatische personen als personen die een flebotomiebehandeling ondergaan. Diëten die de hoeveelheid opneembaar ijzer beperken, moeten worden gevolgd. De patiënt moet meestal om de paar maanden of volgens de instructies een levenslange controle plannen.

Ongewone klinische scenario’s waarmee bij de behandeling van de patiënt rekening moet worden gehouden

Risico op fibrose moet worden gecontroleerd bij hemochromatosepatiënten die ook psoriasis hebben en methotrexaattherapie krijgen. Bij chronische HCV-infectie komen HFE-mutaties niet vaker voor, maar sommige patiënten hebben een verhoogd leverijzer. Voordat met antivirale therapie bij deze patiënten wordt begonnen, is het verstandig om een flebotomie-therapie uit te voeren om overtollige ijzerreserves te verwijderen, aangezien dit de leverenzymspiegels verlaagt. Er kan een verband bestaan tussen homozygositeit C282Y en veneuze beenulceraties.

Wat is het bewijs?

Beutler, E, Bothwell, T, Charlton, R, Motulsky, A, Scriver, C, Sly, W, Childs, B, Beaudet, A. The metabolitic and molecular bases of inherited disease. vol. 2. pp. 6338(Dit is een van de toonaangevende teksten over erfelijke ziekten. De hoofdstukken geven een grondige beschrijving van genetische ziekten en aangeboren fouten van het metabolisme. In de 8e editie worden mutaties en de ziekten die zij veroorzaken, alsook de pathogenese zeer gedetailleerd uitgelegd. Hoewel de laatste publicatie dateert van 2000, zijn de hoofdstukken geschreven door gerenommeerde deskundigen op dit gebied. Deel 14, hoofdstuk 127 over hemochromatose is geschreven door auteurs die een belangrijke bijdrage hebben geleverd aan het gebied van de genetica, waaronder Ernest Beutler en Arno G. Motulsky.
Dr. Ernest Beutler was een hematoloog en biomedisch wetenschapper die gegevens heeft bijgedragen die hebben geleid tot verklaringen voor de etiologie van anemieën, de ziekte van Gaucher, stoornissen van het ijzermetabolisme en de ziekte van Tay-Sachs. Hij was ook een van de eersten die X-inactivatie identificeerde als de genetische basis van weefselmozaïcisme bij vrouwelijke zoogdieren en ontving de Award for Lifetime Achievement van de American Society of Hematology. Dr. Arno G. Motulsky is professor emeritus actief in de geneeskunde en de genetica, behandelend arts in het ziekenhuis van de Universiteit van Washington, afdeling medische genetica, afdeling geneeskunde, Universiteit van Washington, Seattle Washington. Hij werd onderscheiden met de Lifetime Achievement Award door de American College of Medical Genetics Foundation (ACMGF) en is de grondlegger van het vakgebied farmacogenetica. Het hoofdstuk over hemochromatose gaf uitgebreide uitleg over de genetische afwijkingen, de pathogenese en de behandelingsmogelijkheden voor deze ziekte naast andere genetische aandoeningen.)

Bloom, PD, Gordeuk, VR, MacPhail, AP. “HLA-linked hemochromatosis and other forms of iron overload”. Derm Clin. vol. 13. 1995. pp. 5(Drs. Peter D. Bloom en A. Patrick MacPhail zijn faculteiten in het Departement Geneeskunde aan de Universiteit van de Witwatersrand Medical School in Johannesburg, Zuid-Afrika. Dr. Victor R. Gordeuk is directeur van het Center for Sickle Cell Disease, directeur van de Division of Hematology and Oncology, en hoogleraar geneeskunde aan het College of Medicine van het George Washington University Medical Center in Washington, DC. Elk nummer van Dermatologic Clinics richt zich op één onderwerp dat relevant is voor de diagnose en behandeling van dermatologische aandoeningen en beoogt informatie te verstrekken voor praktiserende artsen en artsen in opleiding. Het artikel HLA-gelinkte hemochromatose en andere vormen van ijzeroverbelasting stond onder het tijdschriftonderwerp “Genodermatosen met kwaadaardig potentieel”. Het artikel bespreekt de mogelijk verhoogde vatbaarheid van patiënten die lijden aan HLA-gebonden hemochromatose en Afrikaanse ijzeroverbelasting voor hepatocellulair carcinoom.)

Englander, L, Friedman, A. “Iron overload and cutaneous disease: an emphasis on clinicopathological correlations”. J Drugs Dermatol. vol. Jun’9. 2010. pp. 719-22. (Het Journal of Drugs in Dermatology is een peer-reviewed publicatie die informatie verschaft over methoden, technieken en geneesmiddelentherapie. Het is de officiële publicatie van de International Society of Dermatologic Surgery (ISDS) en de Orlando Dermatology Aesthetic and Clinical (ODAC) Conference. Het bereikt 14.500 professionals in de dermatologische gezondheidszorg. “Iron overload and cutaneous disease: and emphasis on clinicopathological correlations” is een overzicht van ziekten waarbij ijzer een rol kan spelen, zoals erfelijke hemochromatose, porfyrie cutanea tarda, chronisch veneus vaatlijden, diabetische wonden, zonnebrand en huidkanker. Het geeft ook een korte samenvatting van het normale ijzermetabolisme.)

Habif, T. “Clinical dermatology: a color guide to diagnosis and therapy”. 2009. pp. 1040(Thomas P. Habif creëerde een van de meest populaire en meest geliefde dermatologische teksten met Clinical Dermatology: A Color Guide to Diagnosis and Therapy. In dit boek geeft Dr. Habif zijn kennis door over diagnose, verschijningsvorm en symptomen, behandelingen en complicaties van dermatologische aandoeningen. De tekst is overzichtelijk ingedeeld in de belangrijkste categorieën voor dermatologische aandoeningen en wordt beknopt uitgelegd met tekst, tabellen en veel foto’s. Het boek is niet alleen geschikt voor dermatologen en assistenten dermatologie, maar wordt ook gebruikt door huisartsen in hun praktijk.)

Kluger, N, Raison-Peyron, N, Rigole, H, Bessis, D, Blanc, F, Guillot, B. “Generalized Pruritus revealing hereditary haemochromatosis”. Acta Dermato-Venereologicaogica. vol. 87. 2006. pp. 1(Gegeneraliseerde jeuk is zelden het presenterende symptoom van hemochromatose. Drs. Kluger, Raison-Peyron, Rigole, Bessis, Blanc, en Guillot presenteren echter een geval waarin pruritus de presenterende klacht was bij een patiënt bij wie later de diagnose hemochromatose werd gesteld. Deze referentie biedt stof tot nadenken voor dermatologen met prurigo of gegeneraliseerde pruritus patiënten. De casus wordt gepresenteerd in een internationaal, peer-reviewed tijdschrift dat artikelen in de dermatologie en venerologie presenteert.)

Mathew, J, Leong, MY, Morley, N, Burt, A.D. “A liver fibrosis cocktail? Psoriasis, methotrexaat en genetische hemochromatose”. BMC Dermatol. vol. 5. 2006. pp. 6(BioMed Central biedt honderden tijdschriften over onderwerpen binnen wetenschap, technologie en geneeskunde. Alle gepubliceerde peer-reviewed artikelen zijn gratis en altijd online beschikbaar. Het artikel “Een leverfibrose cocktail? Psoriasis, methotrexaat en erfelijke hemochromatose” gaat in op de problemen die een arts kan tegenkomen bij het toedienen van methotrexaattherapie aan een patiënt met zowel psoriasis als erfelijke hemochromatose. Het is dus een meer specifieke verwijzing en is niet bedoeld als een algemene verklaring voor hemochromatose. De auteurs, Drs. Joseph Mathew en May Y. Leong, zijn beiden verbonden aan de afdeling Histopathologie van het Royal Cornwall Hospital in Truro, Verenigd Koninkrijk en gebruiken dus hun achtergrond in de pathologie om te spreken over risicofactoren voor leverfibrose bij deze subgroep van patiënten.)

Newstead, J, Delatycki, M, Aitken, M.A. “Haemochromatosis and family testing. What should a GP do”. Austral Fam Pnysician. vol. 31. 2002. pp. 5(Australian Family Physician is het officiële tijdschrift van het Royal Australian College of General Practitioners dat erop gericht is Australische huisartsen, onderzoekers en opleiders te begeleiden bij diagnose en behandeling door relevante informatie te presenteren in beknopte beschrijvingen en illustraties. Drs. Jennifer Newstead, Martin Delatycki, en Mary Anne Aitken geven een praktische en snelle beschrijving van hemochromatose, diagnose en behandeling en illustreren de toepassing van de verstrekte informatie aan de hand van twee casestudies.)

Pietrangelo, A. “Hereditary hemochromatosis: pathogenesis, diagnosis, and treatment”. Gastroenterology. vol. 139. 2010. pp. 16(Het artikel van Dr. Antonello Pietrangelo geeft een overzicht van hemochromatose vanuit een gastro-enterologisch perspectief. Gastroenterology is het officiële tijdschrift van het American Gastroenterological Association (AGA) Institute. De informatie op deze pagina’s omvat zowel fundamentele als klinische wetenschap, naast recensies over belangrijke onderwerpen. Dit specifieke artikel gaat over hemochromatose en verklaart de pathogenese, diagnose en behandeling van de aandoening. Dr. Pietrangelo is verbonden aan de Tweede Divisie van Interne Geneeskunde en het Centrum voor Hemochromatose van de Universiteit van Modena in Modena, Italië. Gastroenterology staat op de eerste plaats van 65 tijdschriften in de categorie Gastroenterology and Hepatology op de Journal Citation Reports 2010.)

Powell, LW, Kasper, DL, Braunwald, E, Fauci, AS, Hauser, SL, Longo, DL, Jameson, JL. “Principles of internal medicine”. ((Harrison’s Textbook of Internal Medicine is wereldwijd het best verkochte medische leerboek en is een gezaghebbend naslagwerk voor praktiserende artsen, coassistenten en studenten tijdens hun coschappen. Het boek legt ziekteprocessen uit aan de hand van de presenterende symptomen, behandelingsopties en -niveaus, en secties over pathofysiologie. De laatste updates voor de 17e editie dateren van 2 oktober 2007. Dit is dus een relatief actuele bron. De auteurs zijn allen leiders in de interne geneeskunde: sommigen werken voor het National Institute of Health, en anderen werken en doceren aan prestigieuze medische centra en universiteiten zoals Harvard Medical School, University of California en Northwestern University, Feinberg School of Medicine in Chicago, IL.)

Rochett, J, Le Gac, G, Lassoued, K, Ferec, C, Robson, KJH. “Factors influencing disease phenotype and penetrance in haemochromatosis”. Hum Genet. vol. 128. pp. 16(Humane genetica bespreekt alle onderwerpen binnen het enorme gebied van de menselijke genetica, waaronder genstructuur en -organisatie, associatiestudies naar ziekten, moleculaire diagnostiek en genetica van kanker, naast tal van andere onderwerpen. Het artikel, “Factors influencing disease phenotype and penetrance in HFE hemochromatosis,” bespreekt de betrokkenheid van hepcidine bij de ijzerhomeostase, de penetrantie en expressiviteit in HFE hemochromatose, de invloed van verschillende modifiers in hemochromatose en de invloed van muismodellen op ons begrip van de ziekte. Drs. J. Rochett en Kaiss Lassoued schrijven aan de Université de Picardie Jules Verne, UFR Médecine in Amiens, Frankrijk. Drs. G. Le Gac en C. Férec werken aan het Centre Hospitalier Universitaire de Brest, Université de Bretagne in Brest, Frankrijk. Dr. K.J.H. Robson is momenteel verbonden aan het Weatherall Institute of Molecular Medicine en de Universiteit van Oxford, John Radcliffe Hospital in Oxford, Verenigd Koninkrijk.)