Glucocorticosteroïden bij de behandeling van ernstige longontsteking

Abstract

Luchtwegaandoeningen zoals longontsteking vormen een belangrijke gezondheidslast op wereldschaal; onbehandelde longontsteking kan zich ontwikkelen tot ernstige longontsteking en bijgevolg leiden tot fatale episoden van mortaliteit en morbiditeit. Het evenwicht tussen ontstekingsmediatoren is de sleutel voor het resultaat van de longinfectie; de eliminatie van de binnendringende ziekteverwekker werd gekenmerkt door het vrijkomen van cytokinen en andere ontstekingsmediatoren uit alveolaire macrofagen en glucocorticoïde steroïden (GC’s) die inwerken op de ontstekingscomponent. Behandelingen van ernstige longontsteking met GC’s zijn al jaren in ontwikkeling met onovertuigende resultaten. In veel gevallen zijn GC’s empirisch toegediend zonder klinisch bewijs. Recente studies beoordelen de gunstige invloed op de behandeling van ernstige longontsteking door specifieke dosering, toedieningsperiode en verminderde dosering voor te stellen.

1. Achtergrond

Ernstige longontsteking patiënten vertegenwoordigen een grote zorg voor artsen als gevolg van de hoge mortaliteit en morbiditeit toegeschreven aan deze episodes . Gedurende de afgelopen decennia zijn er vele strategieën geïmplementeerd met als doel de uitkomst van patiënten met ernstige longinfecties te optimaliseren. De staat van immunocompromisatie tijdens ernstige longontsteking is gerelateerd aan meervoudige resistente infecties die kunnen bijdragen aan ernstig hypoxemisch respiratoir falen met als gevolg septische shock en fatale gevolgen geassocieerd met meervoudige orgaan disfunctie syndromen. Niet alleen is de kolonisatie van bacteriën verantwoordelijk als hoofdcoördinator, maar men gelooft dat een buitensporige ontstekingscascade ook verantwoordelijk is in de kern van de immuunreactie. Tegenwoordig is antimicrobiële therapie niet volledig genoeg om het sterftecijfer in ernstige longontsteking aanzienlijk te verminderen, aanvullende therapie zoals GC’s kunnen een belangrijk deel vormen voor een betere oplossing van longontsteking. Indien niet goed behandeld, kan ernstige longontsteking uiteindelijk leiden tot verschillende complicaties waaronder acuut respiratoir distress syndroom (ARDS) en sepsis. Deze worden gekenmerkt door aanhoudende longontsteking en alveolaire-capillaire verstoring en treffen vaak ernstig zieke patiënten, met een geschat sterftecijfer van meer dan 50% . Wij hebben recente rapporten bestudeerd om na te gaan of systemische corticosteroïden een invloed hebben op de resultaten van patiënten met ernstige pneumonie. Bovendien onderzochten we mogelijke verklaringen voor het rolmechanisme van corticosteroïden bij ernstige pneumonie.

2. Rol van Glucocorticosteroïden bij Sepsis en ARDS

ARDS komt vaak voor en is vaak fataal; twee pathologische kenmerken van de long afgeleid van longfibrose en sepsis, secundair aan pneumonie, zijn de primaire etiologie van overlijden bij patiënten met late ARDS (>3 dagen). Cytokine niveaus TNF, IL-6 en IL-10 waren het hoogst bij CAP (82%) met fatale ernstige sepsis en het laagst bij CAP zonder ernstige sepsis.

Gedurende vele decennia hebben vele studies de implicatie van GC’s in shock of sepsis om de mortaliteit te verminderen waargenomen; niettemin gaat het om onovertuigende resultaten. In het begin werd het aanvaard om hoge dosis steroïden toe te dienen, met gebruik van ofwel methylprednisolone (30 mg/kg) of dexamethasone (3-6 mg/kg), in verdeelde dosissen gedurende 1 tot 2 dagen om patiënten met ernstige sepsis en septische shock te behandelen , maar later, toonden de hoge dosis GC mogelijke schade aan en slaagden er niet in om de mortaliteit te verminderen. Het enthousiasme om de werkzaamheid van GC’s te evalueren werd nog steeds een onderwerp.

Hoewel lage doses GC’s met succes het sterftecijfer verminderden . Verschillende meta-analyses bevestigden het overlevings- en hemodynamische voordeel betreffende het gebruik van lage-dosis hydrocortison . Eerdere klinische studie van lage dosis methylprednisolon (met een laaddosis van 1-2 mg/kg gevolgd door 2 mg/kg per dag) in een vroege fase van postoperatieve ARDS toonde onderdrukking in fibroproliferatie als een vroege toestand reactie op longschade en verlaagde CRP . Verbeterde resultaten, zoals een significante vermindering van cytokine in plasma en BALF, verbeterde oxygenatie-index, verminderde longletsel score, en MODS verklaarde ook voordeel GCs in late ARDS . In tegenstelling, werden high-dose steroïde therapieën geassocieerd met verhoogde mortaliteit .

Uiteindelijk werd nieuwe aanbeveling overlevende sepsis campagne (SSC) protocol ontwikkeld als een internationale beoordeling om de mortaliteit als gevolg van septische shock te verminderen. Het vatte een paar belangrijke punten samen: een stress-dosis GCs therapie die alleen wordt gegeven in septische shock nadat is vastgesteld dat de bloeddruk slecht reageert op vloeistof- en vasopressortherapie. Hoge doses GC’s vergelijkbaar met >300 mg hydrocortison per dag kunnen niet worden toegediend bij ernstige sepsis of septische shock. Het suggereerde ook dat GCs niet kunnen worden toegediend voor de behandeling van sepsis in de afwezigheid van shock .

3. Cytokine Expressie in Ernstige Pneumonie

Cytokine speelt een belangrijke rol in het verzenden van signalen van cel naar cel binnen de immuunrespons. De cruciale rol van ontsteking in de long zal afhangen van expressie complexe groep van proinflammatoire mediatoren en cytokine respons. Ernst van longontsteking is nauw verbonden met verhoogde ongecontroleerde cytokine. Eén cohort dat ernstige sepsis onderzocht als CAP gevolgd door orgaan disfunctie en mortaliteit onthulde dat verhoging van het cytokine niveau voorkwam bij 82% van alle personen met CAP, terwijl cytokine concentraties het hoogst waren bij aanvang, snel verminderden gedurende de eerste paar dagen, maar verhoogd bleven gedurende de eerste week. Het activiteitsniveau van het proinflammatoire IL-6 en het anti-inflammatoire IL-10 cytokine steeg aanzienlijk vóór de mortaliteit.

Montón et al. toonden in hun studie aan dat bij patiënten die GC’s kregen, de concentraties van TNF-α, IL-1β, IL-6, en CRP opmerkelijk daalden in serum en BAL (bronchoalveolaire lavage). Recente studies merkten ook op dat de productie van IL-6, IL-17, IL-23, TNF-α, macrofaag inflammatoir proteïne-1a, monocyt chemotactisch proteïne-1, keratinocyt-afgeleide chemokine (KC), en interferon-g niveaus superieure onderdrukkingseffecten heeft door de combinatie van claritromycine en dexamethason .

4. De actie van het mechanisme van Glucocorticosteroid (GCs)

Het anti-inflammatory en immuneosuppression proces van GCs dat aan twee mechanismen wordt bepaald: genomisch mechanisme en niet-genomisch mechanisme, de vroegere middelen direct DNA-binding (transactivation) vandaar inactivation transcriptiefactor (transrepression). Ten eerste bindt het ligand-geactiveerde GRa zich als een homodimeer aan het glucocorticosteroïd responsieve element (Gre) in doelgenen en induceert transcriptie van DNA-code, wat transactivatie wordt genoemd. Ten tweede, cross-talk mechanisme, als regulering van genexpressie waarbij GC-geligandeerde GR’s ontstekingsbevorderende transcriptiefactor-eiwitten zoals nuclear factor-B (NF-B) en activator protein-1 (AP-1) up- of downreguleren, wordt gedefinieerd als transrepressie .

Een ander mechanisme is GC-signalering via membraan-geassocieerde receptoren en tweede boodschappers, beschreven als niet-genomische paden. Deze werkingswijze omvat mechanismen die de genexpressie niet rechtstreeks en in eerste instantie beïnvloeden, en hun effecten worden niet afgezwakt door remmers van de gentranscriptie. Het niet-genomische mechanisme omvat de activering van endotheliaal stikstofoxidesynthetase (eNOS). Binding van GC’s aan de GR stimuleert fosfatidylinositol-3′-kinase en Akt-kinase, wat leidt tot activering van eNOS en stikstofoxide-afhankelijke vasorelaxatie. Stikstofoxiden nemen deel aan veel van de ontstekingsverschijnselen, waaronder vasodilatatie en rekrutering van ontstekingscellen. Ontregeling van de systemische ontsteking met overmatige productie van pro-inflammatoire transcriptiefactor nucleaire factor-kappaB (NF-B) en falende remmende werking van anti-inflammatoire transcriptiefactor GC-receptor staat centraal in de pathogenese van pulmonale en extrapulmonaire orgaanstoornissen bij ARDS-patiënten.

Ondanks hun uitstekende ontstekingsremmende werkzaamheid wordt het gebruik van GC’s als therapeutica vaak beperkt door twee grote nadelen. Ten eerste, langdurige behandeling met GC’s gaat vaak gepaard met ernstige bijwerkingen, zoals diabetes, verhoogd risico op infectie, osteoporose, hypertensie, enzovoort. Het optreden van GC resistentie beperkt ook vele GC-gebaseerde therapieën. De tweede reden, onder normale voorwaarde regelt de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as de secretie GCs, kan de onderdrukking van HPA as en bijniermislukking in ontoereikende GCs activiteit resulteren om de ontstekingsreactie in ernstig zieke patiënten te verminderen. Weinig studies onderzochten de relatie tussen de bijnierfunctie en de ernst van longontsteking. Verhoogde serum cortisol concentratie werd gerapporteerd en bleek samen te hangen met ernst en mortaliteit in CAP. Slechte prognose in ARDS patiënten wordt vaak geassocieerd met het falen van de geactiveerde GRs om de transcriptie van inflammatoire cytokines te onderdrukken, tegelijkertijd perifeer gegenereerde TNF-α, IL-1β, en IL-6 die de HPA as niveaus onafhankelijk of synergetisch kunnen stimuleren en zo indirect de immuunrespons onderdrukken. Verandering van GR-bindende affiniteit is ook aangetoond in ernstige sepsis en septische shock .

Zoals beschreven door Annane et al., werden patiënten geclassificeerd als hebbende CIRCI als baseline serum cortisol niveau ≤10 μg/dL is of als de toename van serum cortisol na cosyntropine stimulatie ≤9 μg/dL is. Zij suggereerden ook dat de metyrapon-test een nuttig instrument zou kunnen zijn voor de diagnose van CIRCI. Momenteel beveelt de Surviving Sepsis Campaign aan om in eerste instantie 200 mg/24 uur intraveneuze hydrocortison therapie te overwegen in septische shock als patiënten niet adequaat reageerden op vloeistof resuscitatie en vasopressor middelen .

6. De rol van glucorticosteroïden bij ernstige longontsteking: Clinical Evidence

Erge longontsteking is een van de belangrijkste oorzaken van opname op de Intensive Care Unit (ICU) bij septische patiënten, waarbij de incidentie van longontsteking toeneemt met leeftijd, septische shock, onvoldoende antibiotische behandeling, respiratoir falen, acuut longletsel, en andere complexe factoren die verband houden met deze slechte prognose. Over het gebruik van GC’s is de laatste 50 jaar gediscussieerd. Als pioniers hebben Weitzman en Berger in 1974 de klinische proefopzet van studies die het gebruik van GC’s bij bacteriële infecties rapporteerden, geëvalueerd. In het begin van het vorige decennium werden GCs in hoge dosissen algemeen aanvaard door de artsen. In 1995 vonden meta-analyses geen voordeel voor hoge dosis GCs in sepsis en septische shock en in de volgende jaren vonden andere meta-analyses voordeel voor lange duur van lage dosis GCs .

Innovatieve behandelingen van GCs in ernstige pneumonie zijn voortgekomen uit septische shock veld. Aanvankelijk onderzochten Marik et al. dat er geen verschil was tussen placebo en laag gedoseerde hydrocortison (10 mg/kg) groep ; in tegenstelling, rol van hoog gedoseerde GCs (gemiddelde SD dosis van i.v. methylprednisolon 677 508 mg gedurende 9 7 dagen) beoordeeld door Montón et al. toonde aan dat GCs systemische en long ontstekingsreacties (IL-6, BAL neutrofiele telling, en CRP) in mechanisch beademde patiënten verminderden . Ondanks een voordeel, heeft deze studie geen steekproefgrootte en het moet worden opgemerkt dat het gebruik van breedspectrumantibiotica de ontstekingsreactie in alveolaire cellen kan verminderen en mechanische ventilatie-geïnduceerde longschade kan verlichten, zoals gezien in vitro van muizenexperiment .

Het gebruik van GC’s is consequenter besproken; echter, het gebruik van stress-dosis of lage-dosis GC’s voor patiënten met septische shock verbetert de hemodynamische functie en biedt overlevingsvoordeel . Vandaar, wordt het een keerpunt, werden de lage dosissen GCs met succes in inleidende sepsis gecompliceerd met ernstige CAP toegediend, toonde het sommige voordelen door mortaliteit, mechanisch ventilatiegebruik en lengte van verblijf te verminderen. Hoewel deze studie gunstig effect van GCs toont, eveneens vorige studie, kan het kleine aantal deelnemer doeltreffendheid van behandeling vertekend. Deze onderzoeken verjongden het enthousiasme om de behandeling met lage dosis GC’s bij patiënten met ernstige pneumonie te evalueren. De bevestigende potentiële voordelen, met inbegrip van overlevingsvoordeel, verminderde het aantal orgaansysteem mislukkingen, de lengte van ICU duur, en mechanische ventilatie , terwijl anderen toonden enig voordeel; twee studies in eindresultaten werden tegengesproken of zelfs verhoogd in begeleidende nadelige effecten .

Snijder et al. toonden in een studie uitgevoerd bij 213 CAP gehospitaliseerde patiënten aan dat 40 mg prednisolon gedurende 7 dagen of placebo, samen met antibiotica, geen verschil toonden in klinisch resultaat, geen daling van CRP niveaus, of snellere afzwakking van koorts en zelfs leidden tot late uitval. Het resultaat toonde een meer frequente hyperglycemie (2,3% versus 0,9% met ), evenals superinfectie opgetreden 2,1% versus 1,9% ) en één patiënt in de placebogroep ontwikkelde een schimmelinfectie nadat hij was behandeld met hydrocortison. De tegenstrijdige resultaten van Snijder et al. betreffende de inclusie van patiënten met niet-ernstige pneumonie resulteerde in een hoger percentage bijwerkingen. Bijwerkingen kunnen optreden als gevolg van resistentie tegen antibiotica of GC’s zelf.

Het optreden van een rebound ontsteking na aanvankelijke onderdrukking door GC’s wordt een belangrijke kwestie . In dit verband remmen GC’s cytokinen en andere ontstekingsmediatoren die door bacteriële infecties worden versneld en schadelijk kunnen zijn voor de gastheer. Het gebruik van GC’s brengt echter ook een grote invloed op de immuunfunctie van macrofagen en granulocyten als de belangrijkste cellulaire verdediging van de gastheer tegen bacteriën . Veronderstelling van rebound ontsteking wordt gedetecteerd door hogere CRP in prednisolon groep na 2 weken die aanvankelijk was gedaald in de eerste week . Dit wijst waarschijnlijk op het feit dat GC’s voordeel in de vroegere verlenen, hetzij door mechanisme van cytokine onderdrukking, activering van adrenerge, of verbetering van relatieve bijnierinsufficiëntie, maar de voorzichtigheid bij hun gebruik moet verder worden onderzocht met inbegrip van gevoeligheid voor infectie.

Zoals eerder vermeld, waren studies gepubliceerd in eerdere jaren 90 onder de indruk van “mega” dosis GC’s met gebruik van ofwel methylprednisolon (30 mg/kg) of dexamethason (3-6 mg/kg) verdeeld over 2 dagen of een enkele bolus dosis . Hierna verkregen studies aanwijzingen voor schade en een dramatisch toenemende mortaliteit bij de behandeling van sepsis met GC’s in hoge doses. Tenslotte werden lage doses GCs <300 mg/dag met succes gebruikt in sepsis studies . En tegenwoordig, aanbevelingen voor het gebruik van GCs in septische shock voor toediening zijn van 200-300 mg/dag van hydrocortisone .

De onderliggende hypotheses over succesvolle lage dosis GCs bij deze doses gedempt sommige ontstekingsreacties . Verbeterde vasopressor responsiviteit van de perifere vaten , verhoogde gemiddelde arteriële druk , en systemische vasculaire weerstand stimuleren aangeboren immuniteit bij patiënten met septische shock en stollingsstoornissen secundair aan een infectie . Dit zijn de belangrijkste redenen waarom in twee grote trials lage doses GC werden aanbevolen. Daarom kunnen artsen shocks omkeren en de overleving verbeteren met GC’s, zoals aangetoond in de prospectieve, dubbelblinde studie van Keh et al. In feite zou een dergelijke strategie ook kunnen werken bij ernstige CAP; de duur van de therapie zal echter waarschijnlijk 3 dagen tot 2 weken bedragen met een langzame en progressieve vermindering van de dosis. In de studie van Meijvis e.a. werden GC gedurende 3 dagen eenmaal daags toegediend; in de studie van Yildiz e.a. werden GC gedurende 7 dagen met continue infusie toegediend; in een studie van Confalonieri e.a. werden GC gedurende ongeveer 11,4 dagen toegediend. Daarentegen toonden de analyseresultaten van Salluh et al. met 7 dagen continu of oraal geen verbetering in klinisch resultaat; bovendien was er ook aanwijzing van rebound ontsteking.

7. Rol van Glucorticosteroïden in Specifieke Conditie

Progressies van ziekte veroorzaakt door respiratoire virussen worden vaak gecompliceerd door ernstige pneumonie. Er zijn sterke aanwijzingen dat de interacties tussen pandemische stammen en secundaire bacteriële respiratoire pathogenen verband houden met de hoge incidentie van ARDS en longschade. Eerdere studies suggereerden dat de progressie van de ziekte tot ademhalingsinsufficiëntie hoofdzakelijk door het immuunsysteem van de gastheer kan worden gemedieerd, ondanks de afnemende virale replicatie. Enorme hoeveelheden van verschillende proinflammatoire cytokines worden vrijgegeven in het longparenchym . Er zijn aanwijzingen dat het gebruik van corticosteroïden een adequate beheersing van de overmatige ontsteking zou kunnen bewerkstelligen. Influenza

De meeste van pandemische influenza A/H5N1 en een deel van seizoensgebonden en pandemische H1N1 patiënten resulteren in verslechtering van het resultaat, ze lopen het risico snel te evolueren naar refractaire hypoxemie-in behoefte mechanische ventilatie, dus vaak gecompliceerd met ernstige pneumonie, ARDS, en MODS. De evaluatie van de behandeling van het gebruik van GC’s bij menselijke vogelgriep is beperkt en er zijn geen gevallen bekend. GC’s zijn klinisch gebruikt bij de behandeling van H5N1-patiënten met ARDS in Hong Kong, Vietnam, Indonesië en Thailand; met betrekking tot beïnvloedende factoren was er geen bewijs dat een gunstige therapie van GC’s bij H5N1-patiënten aantoonde.

Later zijn weinig dierstudies uitgevoerd naar het gebruik van GC’s bij vogelgriep. De werkzaamheid van dexamethason, een krachtige en langdurige glucocorticoïde, was niet responsief in het remmen van de ontwikkeling van acute respiratoire syndroom geassocieerd met H5N1 virus-geïnduceerde ARDS bij muizen .

Carter beoordeelde de artikelen en concludeerde dat vanwege verstorende factoren en het feit dat er geen grote gerandomiseerde klinische studies waren uitgevoerd, het niet mogelijk was om conclusies te trekken, maar dat GC’s effect kunnen hebben als ze in een lage dosis worden gegeven en lang genoeg worden toegediend (7-10 dagen) .

Sinds de uitbraak van H1N1 zou bij een minderheid van de patiënten een snel progressieve longontsteking kunnen ontstaan als gevolg van acuut longletsel (ALI)-acuut respiratoir distress syndroom (ARDS). GC’s zijn vaak ingesteld als adjuvante therapie naast antivirale therapie en andere maatregelen in een poging om de schade veroorzaakt door de immuunrespons te onderdrukken.

Burn-Buisson et al. ontdekten dat een vroege kuur van GC’s (mediane initiële dosis van 270 mg equivalent hydrocortison per dag gedurende mediaan 11 d) bij patiënten met influenza A/H1N1-pneumonie geassocieerd met ARDS gevaarlijk kan zijn, met een hogere mortaliteit en een grotere kans op superinfectie . Gunstig effect verbetering van de longletsel score, meerdere organen disfunctie scores, en een laag sterftecijfer gerapporteerd door Quispe Laime et al. verlengde lage tot matige dosis GCs patiënten met ernstige ARDS kregen methylprednisolon (1 mg / dag), en anderen kregen hydrocortison (300 mg / dag) voor een duur van dagen . Een beter klinisch resultaat ook verstrekt door Kudo et al. is dat GCs samen met vroege toediening van antivirale middelen bij longontsteking met piepende ademhaling en mogelijk zonder piepende ademhaling als gevolg van H1N1 de progressie van de patiënt naar ernstige longontsteking kan voorkomen .

De toevoeging van lage dosis methylprednisolon infusie in een stressdosis (1 mg/kg/24 h) als reddingstherapie op 7 dagen toont ook het spenen van ECMO en invasieve mechanische ventilatie, en geleidelijk verminderen CRP niveaus en procalcitonine niveaus. Andere 2 studies werden geassocieerd met een significante heilzame therapie bij ernstig zieke patiënten die niet reageerden op andere behandelingen, bovendien leidde tot een snelle verbetering met resolutie van de pulmonale infiltraten en kan de virale belasting van H1N1 verminderd . In tegendeel, studies van Liem et al. gingen uit van een behandeling met methylprednisolon (1-3 mg/kg/dag gedurende maximaal 7 dagen) met mortaliteit tot gevolg (65% versus 29%; ) . Andere studies suggereren dat er geen voordeel was in het verbeteren van de symptomen, maar GC’s verhoogden het sterftecijfer . Deze bevindingen waren vergelijkbaar met die voor GCs therapie bij de behandeling van vogelgriep .

GCs gebruikt bij influenza patiënten opgenomen met een hogere mortaliteit. Een belangrijk is dat influenza virus is gerelateerd aan ernstige virale longontsteking, inderdaad diffuse alveolaire schade kan ontwikkelen, hoge virale belasting weerspiegelt intense cytokine reacties, en systemische ontsteking. Er wordt gesuggereerd dat GC’s een rol kunnen spelen bij de verhoogde replicatie van het virus. Zeker, de effecten verergeren de symptomen en de ziekte die eindigen met sterfte.

7.2. SARS

Sinds de uitbraak in 2003, een ademhalingsziekte, veroorzaakt door coronavirus of beter bekend als SARS, verspreidde zich snel over delen van de wereld; vele studies hebben empirische GC-therapie aangetoond om SARS te behandelen. Op dat ogenblik, omdat de urgentie van de internationale uitbraak geen tijd voor doeltreffendheidsstudies toestond, behandelden de artsen in Canada en Hong Kong de vroegste patiënten met intraveneuze ribavirine, breed-spectrum antivirale activiteit, en dan gevolgd door empirische GCs-therapie en andere behandeling .

Hien et al. bevestigd dat vroege hydrocortison toediening werd gestart in <7 dagen van ziekte geassocieerd met significant hogere daaropvolgende plasma virale belasting in de tweede en derde week; duur van de viraemia kan ook worden verlengd. Ho et al. aanbevolen dat eerste gebruik van puls methylprednisolon (500 mg / dag) heeft meer efficacious voordeel, zoals vermindering van ICU-opname, verbetering van mechanische ventilatie en sterftecijfer; het is ook even aangetoond veiliger te zijn in vergelijking met lage dosering . Aldus zorgden GC met lage dosering ook voor een betere prognose van de symptomen van SARS-patiënten en een betere longfunctie. In studies van SARS-patiënten in Guangzhou kregen 121 van 152 kritieke patiënten (79,6%) GC’s in een gemiddelde dagelijkse dosis van 133,5 102,3 mg, wat een gunstig effect van GC’s op sterfte en kortere opnamedagen in het ziekenhuis liet zien .

In oktober 2003 richtte de WHO een internationale SARS-behandelingsstudiegroep op voor het beheer van SARS en toonde optimale behandelingsopties om SARS aan te pakken. Deze systematische review rapporteerde samenvattende effecten van ribavirine, lopinavir, ritonavir (LPV/r), GC’s, type I IFN, intraveneuze immunoglobuline (IVIG), of herstellend plasma met betrekking tot (1) remming van de replicatie van SARS-CoV in vitro, (2) mortaliteit of morbiditeit bij SARS-patiënten, en (3) effecten op ARDS bij volwassen patiënten .

7.3. Pneumocystis jiroveci Pneumonia (PCP)

Pneumocystis jiroveci pneumonia (PCP) blijft de meest voorkomende opportunistische infectie met hoog risico bij patiënten die geassocieerd zijn met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). PCP droeg bij als een van de meest voorkomende dodelijke infectieziekten, niet alleen bij HIV-geïnfecteerde patiënten, maar ook bij niet-HIV-patiënten met immunosuppressie.

De effectiviteit van adjunctieve GC’s in het verminderen van mortaliteit en morbiditeit door P. jirovecii pneumonie bij HIV-patiënten is aangetoond in een aantal klinische trials. Een meta-analyse door Briel et al. van zes gerandomiseerde klinische trials uitgevoerd in het laatste decennium toonde aan dat adjunctieve behandeling met GC’s beschermend was tegen P. jirovecii pneumonie. De risicoratio’s voor totale mortaliteit voor adjunctieve GC-therapie waren 0,54 (95% betrouwbaarheidsinterval 0,38-0,79) na 1 maand en 0,67 (0,49-0,93) na 3 maanden follow-up. Er werd gesuggereerd dat bij deze patiënten adjuvante GC’s de noodzaak van mechanische beademing zouden kunnen voorkomen en de mortaliteit zouden kunnen verminderen. De combinatie trimethoprim-sulfamethoxazol samen met GC’s als primaire agent voor profylaxetherapie gaf een beter resultaat bij patiënten met hypoxemie.

GC’s tonen voordeel bij verschillende HIV-gerelateerde aandoeningen en als aanvullende therapie bij Pneumocystis carinii pneumonie. Bestaande gegevens ondersteunen het gebruik van prednison van 80 mg per dag, afnemend over 3 weken bij de behandeling van ernstige P jirovecii pneumonie. Het afbouwen van de dosis GC’s over 6-8 weken is een redelijke optie voor T-celherstel. Er is ook verondersteld dat GC-behandeling voordeel kan opleveren bij HIV-infectie door de auto-immuuncomponenten van CD4-depletie te verminderen. Er waren echter potentiële neveneffecten die in immunosuppressie kunnen verklaren die aan hogere incidentie van bacteriële besmettingen, het voorkomen van herpes simplex en herpes zoster, en potentiële ontwikkeling van sarcoom van Kaposi worden gerelateerd. Het lijkt relevant of de risicofactor van PJP zich waarschijnlijk zal ontwikkelen in niet-HIV settings waar immunosuppressieve therapie werd toegediend. GC’s gebruik is voorafgegaan als een van de meest frequente bijdragende middelen .

De meest frequent waargenomen PJP onderliggende ziekten waren hematologische maligniteiten (54%), transplantatie van vaste organen (17,4%), ontstekingsaandoeningen (13%), en vaste kanker (10,8%) . Patiënten met hersentumor die GC’s kregen worden ook verdacht van een verhoogd risico . Gebrek aan voordeel en verhoogde risicofactor van PJP aangetoond in die hoge dosis GCs bij patiënten met systemische lupus erythematosus . Naast deze negatieve resultaten, veronderstelde de gunstige rol van de toepassing bij niet-HIV patiënten dat adjunctieve hoge dosis GCs (≥60 mg prednisone dagelijks equivalent) het herstel verbeterde in gevallen van ernstige volwassen niet-HIV PCP . GC’s hetzij voor, samen, of later met de specifieke antibiotische therapie kunnen respiratoire complicaties verminderen, snel architecturale vervormingen op HRCT borstkas oplossen bij niet-HIV immuungecompromitteerde patiënten.

Totdat er meer lijnen van bewijs zijn om de praktijk te sturen, moeten artsen doorgaan met het evalueren en herkennen van patiënten die potentieel zijn om behandeling en profylaxe in te schrijven en risico en voordeel van adjunctieve GC’s bij HIV en niet-HIV patiënten te overwegen.

8. Conclusie

De bewijskrachtige studie over de werkzaamheid van GC’s leverde een significante vermindering op van de niveaus van markers van systemische ontsteking en de duur van mechanische beademing, ICU verblijf, en afname van de mortaliteit. GC’s hebben ook een breed bereik in het verminderen van de afgifte van cytokinen, zoals die op plasma interleukine-6 niveaus, neutrofielen tellingen, CRP niveaus in serum, en BAL.

Ofschoon er niet genoeg lijnen bewijs suggereert dat GC’s kunnen worden beschouwd als aanvullende behandeling vanwege het schadelijke effect en nog onbekende klinische uitkomst, moeten we overwegen dat of de reactie op GC’s ineffectief, effectief, of schadelijk is wordt beïnvloed door de dosering van het geneesmiddel en de duur van de toediening. Wij vatten samen dat lage tot gematigde dosering van GCs gunstige resultaten oplevert. Het potentiële gunstige effect tijdens de toediening van GCs kan worden verminderd als het staken van de behandeling niet wordt voorafgegaan door langzame afbouw en kan leiden tot rebound ontsteking die wordt opgemerkt door het verhogen van CRP waarde . Een beter begrip van de interactie tussen systemische GC’s en de immuunrespons is noodzakelijk alvorens het gebruik ervan aan te bevelen bij de behandeling van ernstige pneumonie.

Totdat de resultaten van nieuwe studies die reeds aan de gang zijn worden gepubliceerd, lijkt het redelijk te denken dat sommige patiënten baat kunnen hebben bij het gebruik van GC’s, zoals patiënten met ernstige pneumonie van bepaalde etiologieën, die met bijnierinsufficiëntie, en diegenen die septische shock ontwikkelen met een slechte reactie op de reanimatie manoeuvres met vloeistoffen en perfusie van pressor amines. Wij stelden voor toekomstige studies aandacht te besteden aan het inschrijven van een gestandaardiseerd behandelingsschema, met inbegrip van timing, dosering, formulering, duur en lengte van tapering.

Authors’ Contribution

Felinda Ariani en Kaixiong Liu hebben gelijkelijk bijgedragen aan dit artikel.

Acknowledgments

Dit onderzoek werd gesponsord door het National Basic Research Program (973 Program) in China (2013 CB531402), het Shanghai Subject Chief Scientist Program (07XD14012), en Shanghai Leading Talent Projects (nr. 036, 2010).