De International League Against Epilepsy (ILAE) heeft in 2014 zijn definitie van epilepsie herzien om vroegtijdige identificatie en behandeling van patiënten met epilepsie te maximaliseren.1 De conceptuele definitie van epilepsie van de ILAE, voor het eerst geformuleerd in 2005, is “een stoornis van de hersenen die wordt gekenmerkt door een blijvende predispositie voor het genereren van epileptische aanvallen.” In de praktijk kwam deze definitie overeen met patiënten met twee of meer niet-opgewekte aanvallen met een tussenpoos van meer dan 24 uur. We weten echter dat niet alle patiënten met één niet-opgewekte aanval evenveel kans hebben op een tweede aanval. Volgens de nieuwe ILAE-definitie voldoen patiënten met één niet-opgewekte aanval en een waarschijnlijkheid van een recidiefaanval van meer dan 60% nu aan de criteria voor de diagnose epilepsie.
In een systematisch overzicht van studies die het risico op een recidiefaanval na één niet-opgewekte aanval beoordeelden, had tussen 21 en 45% van de patiënten binnen de eerste 2 jaar opnieuw een niet-opgewekte aanval.2 Uit praktisch oogpunt zijn vier risicofactoren geïdentificeerd die het risico van een patiënt op een nieuwe aanval ongeveer verdubbelen: een voorafgaand hersenletsel, een abnormale neuro-beeldvorming die overeenkomt met de vermoedelijke focus van de aanval, focale of gegeneraliseerde epileptiforme ontladingen op het elektro-encefalogram (EEG), of een nachtelijke aanval.3-6 Aldus hebben patiënten met één niet uitgelokte aanval en ten minste één van deze vier risicofactoren waarschijnlijk een meer dan 60% kans op een recidief aanval en kunnen zij gediagnosticeerd worden met epilepsie (Tabel 1).
Hoewel een belangrijke vroege studie suggereerde dat een abnormaal neurologisch onderzoek geassocieerd was met een verhoogd risico op een recidief aanval, vond een vervolgstudie van dezelfde groep geen verhoging van het risico.3,7 Dezelfde follow-up studie vond dat het hebben van een broer of zus met epilepsie het risico op herhaling verhoogt bij patiënten met idiopathische epilepsie, maar zelfs bij deze patiënten is het risico op herhaling slechts 46% na 5 jaar. De bevindingen van het neurologisch onderzoek en de familiegeschiedenis van epilepsie moeten dus in overweging worden genomen bij de evaluatie van een patiënt met een eerste aanval, maar deze kenmerken alleen zijn niet voldoende om de diagnose epilepsie te stellen.
Overweging van behandeling met anti-epileptica bij nieuw beginnende epilepsie
De meeste vroege studies naar recidief aanvallen na een eerste niet-opgewekte aanval omvatten zowel anti-epileptica (AED)-behandelde als onbehandelde patiënten, waardoor het moeilijk is om het werkelijke risico van recidief aanvallen in te schatten. Uit de FIRST-studie bleek dat 51% van de patiënten die na een eerste aanval niet met een anti-epilepticum waren begonnen, binnen 2 jaar opnieuw een aanval kregen, terwijl slechts 25% van degenen die wel met een anti-epilepticum waren begonnen, binnen dezelfde periode opnieuw een aanval kregen.8 Latere studies hebben echter aangetoond dat een behandeling met een anti-epilepticum weliswaar het risico op een nieuwe aanval binnen de eerste 2 jaar na een eerste aanval vermindert, maar geen invloed heeft op de waarschijnlijkheid van een langdurige remissie van de aanval of op de kwaliteit van leven.9,10 Aangezien een vroegtijdige behandeling met AED’s niet garandeert dat het algemene resultaat van een patiënt verandert, en AED’s geen volledig goedaardige geneesmiddelen zijn, kiezen niet alle patiënten bij wie epilepsie wordt vastgesteld ervoor om meteen met de behandeling te beginnen.
Alle beslissingen over AED-behandeling moeten worden genomen in samenwerking met de patiënt na een zorgvuldige bespreking van de risico’s en voordelen, waarbij het risico op schade door aanvallen moet worden afgewogen tegen de mogelijke nadelige effecten van AED’s. De aanwezigheid van een aanvalstype dat geassocieerd is met een hoger risico op letsel of overlijden, zoals tonisch-clonische aanvallen of status epilepticus, kan een factor zijn die van invloed is op de beslissing van de patiënt en arts om al dan niet te beginnen met AED’s.11-13
Karakterisering van het epilepsietype
Het bepalen van het epilepsietype van de patiënt – focaal of gegeneraliseerd – op het moment van de initiële diagnose is belangrijk omdat het helpt de prognose te voorspellen en de keuze van een geschikt AED te sturen. Deze vaststelling wordt gewoonlijk gedaan op basis van de semiologie van de aanvallen in combinatie met de bevindingen van MRI (magnetic resonance imaging) en EEG. Laterale motorische of sensorische symptomen, geforceerde oogafwijking of hoofddraaiing, automatismen, taalstoornissen en ervaringsverschijnselen wijzen op een focaal begin, terwijl bilaterale myoclonische schokken of initiële bilaterale tonische activiteit wijzen op een gegeneraliseerd begin.
Semiologie alleen kan echter misleidend zijn: bij focale aanvallen kunnen lateraliserende kenmerken ontbreken bij het begin, en meer dan de helft van de patiënten met gegeneraliseerde epilepsie heeft focale aanvalsverschijnselen.14 Bovendien is driekwart van de patiënten met focale epilepsie amnestisch voor ten minste een deel van hun aanvallen, en 30% is amnestisch voor alle aanvallen.15 Bovendien heeft tot 60% van de patiënten geen aura voorafgaand aan hun aanvallen.16 Deze factoren maken de diagnose en karakterisering van epilepsie bij veel patiënten een uitdaging.
De meeste patiënten met een eerste aanval zouden een MRI moeten ondergaan, tenzij er een contra-indicatie is. MRI heeft een hoger rendement dan computertomografie (CT) voor het opsporen van focale epileptogene laesies.17-19 De aanwezigheid van een focale laesie kan een focaal begin bevestigen als de locatie van de laesie overeenkomt met de semiologie van de patiënt. Voor patiënten met een duidelijk elektroklinisch primair gegeneraliseerd epilepsiesyndroom, zoals juveniele myoclonische epilepsie, is neuro-imaging mogelijk niet nodig.
Als een MRI wordt verkregen, omvatten aanbevolen sequenties een 3D T1-sequentie met 1 mm isotrope doorsneden (bijv, magnetisatie-voorbereide snelle gradiënt-echo ), axiale en coronale T2- en FLAIR-sequenties met plakjes van ≤ 3 mm, en een axiale T2*-sequentie voor hemosiderine en verkalking (bv. susceptibiliteitsgewogen beeldvorming of gradiënt-echo ).20 Contrast is niet bij alle patiënten nodig, maar moet worden overwogen bij patiënten ouder dan 50 jaar, vanwege de grotere kans op metastatische of primaire hersentumor in deze leeftijdsgroep. Indien mogelijk wordt de voorkeur gegeven aan 3 Tesla MRI boven 1,5 Tesla, omdat deze gevoeliger is voor epileptogene laesies.21,22 Recentelijk hebben 7 Tesla MRI-scanners de gevoeligheid nog verder verhoogd, maar deze zijn doorgaans alleen beschikbaar via onderzoeksprotocollen.23
EEG is de andere essentiële modaliteit voor de diagnose en karakterisering van beginnende epilepsie. Een enkele routine-EEG kan onvoldoende zijn voor de detectie van epileptiforme afwijkingen; een recente meta-analyse van 15 studies vond dat de gevoeligheid van een routine-EEG 17% was.24 Om dit rendement te verhogen, zouden artsen moeten overwegen om een verlengde 60-minuten EEG uit te voeren, een EEG met slaaptekort, of tot drie seriële routine-EEG’s.25-27 Ambulante EEG-opnamen verhogen ook de kans op detectie van epileptiforme afwijkingen; de voordelen van langdurige opnamen nemen af na 48 uur, aangezien 95% van de afwijkingen binnen dit tijdsbestek wordt gedetecteerd.28 Een klinisch video EEG onderzoek kan worden overwogen in specifieke scenario’s, zoals het differentiëren van epileptische aanvallen van psychogene niet-epileptische aanvallen.29
Selecteren van een anti-epilepticum – focale epilepsie
De SANAD trial – eerstelijns behandeling van nieuwe focale epilepsie
Het doel van de behandeling met anti-epileptica bij nieuwe epilepsie is om aanvallen onder controle te krijgen met een enkel anti-epilepticum, terwijl de bijwerkingen tot een minimum worden beperkt. Hoewel er veel geneesmiddelen beschikbaar zijn voor de behandeling van focale epilepsie, zijn er weinig gecontroleerde studies die hun werkzaamheid en verdraagbaarheid vergelijken. De SANAD trial, gepubliceerd in 2007, was een baanbrekende studie van 1.721 patiënten met focale epilepsie die werden gerandomiseerd naar behandeling met carbamazepine, gabapentine, lamotrigine, oxcarbazepine of topiramaat.30 Het primaire resultaat was de tijd tot het falen van de behandeling, gedefinieerd als het staken van de behandeling als gevolg van ongecontroleerde aanvallen of bijwerkingen. Lamotrigine was significant beter dan carbamazepine, gabapentine, en topiramaat, en niet-significant beter dan oxcarbazepine. Voor de tijd tot 12-maanden remissie, echter, was carbamazepine significant beter dan gabapentine en niet-significant beter dan lamotrigine, topiramaat, en oxcarbazepine.30
De resultaten van de SANAD-trial suggereren dat lamotrigine de beste eerstelijnsbehandeling is voor focale epilepsie vanwege de combinatie van werkzaamheid en verdraagbaarheid, met carbamazepine als een redelijk alternatief bij patiënten die het kunnen verdragen.
Nieuwere anti-epileptica voor eerstelijnsbehandeling van focale epilepsie
Sinds de publicatie van de SANAD-trial zijn verschillende nieuwe geneesmiddelen voor focale epilepsie op de markt gekomen. Hoewel al deze geneesmiddelen aanvankelijk werden onderzocht als aanvullende behandelingen, worden vele nu gebruikt als monotherapie, en sommige, met name levetiracetam, worden nu algemeen gebruikt als eerstelijnsbehandeling. Een groot voordeel van deze nieuwere middelen is dat de doses snel kunnen worden verhoogd bij patiënten met frequente aanvallen, zonder het risico van het Stevens-Johnson syndroom, een bekende bijwerking van lamotrigine, en in mindere mate carbamazepine.
Van de nieuwe AED’s zijn er vier – levetiracetam, zonisamide, lacosamide, en eslicarbazepine – vergeleken met oudere AED’s in gerandomiseerde gecontroleerde trials, zoals weergegeven in Tabel 2.31-41 Trials werden geïdentificeerd met behulp van PubMed’s filter voor klinische trials en de zoektermen “monotherapie,” en “”, en werden geïncludeerd als zij volwassen patiënten met focale epilepsie bestudeerden en een nieuwere AED vergeleken met een van de standaard AED’s (die in de SANAD trial waren opgenomen).
Van de vier nieuwe AED’s is levetiracetam de best bestudeerde en meest voorgeschreven; het is grotendeels de standaard eerstelijns AED geworden voor nieuw beginnende epilepsie vanwege het gemak van titratie en het gunstige bijwerkingenprofiel. Levetiracetam is nu de meest voorgeschreven eerstelijns AED bij oudere volwassenen, goed voor 45,5% van de voorschriften.42 Studies hebben aangetoond dat levetiracetam een vergelijkbare werkzaamheid heeft in vergelijking met oudere AED’s, hoewel het inferieur was aan carbamazepine in een subgroepanalyse van één studie (tabel 2).
Belangrijk is dat slechts twee studies levetiracetam hebben vergeleken met lamotrigine; beide studies vonden een vergelijkbare werkzaamheid voor de twee geneesmiddelen.32,35 De focale epilepsie-afdeling van de SANAD II-studie, die de grootste studie zal zijn om de werkzaamheid en verdraagbaarheid op lange termijn van levetiracetam en lamotrigine te vergelijken, loopt momenteel (ISRCTN30294119).
Naast levetiracetam zijn de gegevens van hoge kwaliteit die de nieuwe AED’s als monotherapie beoordelen, beperkt. Zonisamide, lacosamide en eslicarbazepine zijn alle in een enkel onderzoek niet-inferieur gebleken aan carbamazepine (tabel 2); zonisamide wordt ook onderzocht in de focale arm van de SANAD II trial. Deze drie middelen kunnen als opties voor eerstelijnsbehandeling worden beschouwd, afhankelijk van de comorbiditeiten en contra-indicaties van de patiënt. Pregabaline is ook onderzocht in vergelijking met lamotrigine en was inferieur,41 en wordt daarom niet aanbevolen als
eerstelijnsbehandeling.
Brivaracetam werd goed verdragen in twee gerandomiseerde onderzoeken naar conversie van polytherapie naar monotherapie, maar het aantal patiënten dat aan het eind van deze onderzoeken brivaracetam bleef gebruiken was te laag om de werkzaamheid ervan als monotherapie vast te stellen;43 het is ook niet onderzocht in directe vergelijking met oudere AED’s. Er is dus onvoldoende bewijs om brivaracetam monotherapie als eerstelijnsbehandeling op dit moment aan te bevelen.
Clobazam, perampanel, en cenobamaat zijn nieuwe AED’s met het potentieel voor gebruik als monotherapie. Zowel clobazam als perampanel waren effectief en werden goed verdragen in kleine retrospectieve studies die patiënten met zowel focale als gegeneraliseerde epilepsie includeerden.44,45 Clobazam was ook superieur aan carbamazepine en fenytoïne in een gerandomiseerde trial met pediatrische patiënten, maar is niet direct vergeleken met de oudere AED’s in een volwassen populatie.46 Cenobamaat, een versterker van snelle en langzame natriumkanaalinactivatie met een eenmaal daagse dosering, heeft onlangs werkzaamheid aangetoond als een aanvullend middel voor patiënten met focale epilepsie, maar is nog niet onderzocht als monotherapie.47
Samenvatting van eerstelijnsbehandeling voor focale epilepsie
Levetiracetam heeft even goed of iets slechter gepresteerd dan oudere AED’s in head-to-head trials,31-36 en is een redelijke eerstelijnsbehandeling bij patiënten zonder een voorgeschiedenis van psychiatrische problemen, met name als de aanvallen frequent zijn of patiënten moeite hebben met het titratieschema van lamotrigine. Bij patiënten met psychiatrische comorbiditeiten bevelen wij lamotrigine aan als eerstelijnsbehandeling. De hangende SANAD II studie zal meer definitief antwoord geven op de vraag welke van deze twee AED’s superieur is met betrekking tot zowel werkzaamheid als verdraagbaarheid. Afhankelijk van de comorbiditeit en de tolerantie voor bijwerkingen van de patiënt kunnen verschillende van de oudere AED’s (carbamazepine, oxcarbazepine, topiramaat) en nieuwere AED’s (zonisamide, lacosamide, eslicarbazepine) redelijke alternatieven zijn. Brivaracetam, clobazam, perampanel en cenobamaat kunnen in de toekomst levensvatbare opties zijn, maar er is op dit moment onvoldoende bewijs. Gabapentine en pregabaline mogen niet als eerstelijnsbehandeling worden gebruikt.
Selectie van een anti-epilepticum – gegeneraliseerde of niet-geclassificeerde epilepsie
De SANAD-trial – eerstelijnsbehandeling van nieuw ontstane gegeneraliseerde epilepsie
De SANAD-trial uit 2007 omvatte een tweede arm, waarin patiënten werden onderzocht met gegeneraliseerde epilepsie of epilepsie die niet definitief kon worden geclassificeerd op het moment dat de behandeling werd gestart.48 Valproaat was significant beter dan topiramaat voor de tijd tot falen van de behandeling in de algemene analyse, en significant beter dan zowel topiramaat als lamotrigine bij patiënten met een bevestigde diagnose van gegeneraliseerde epilepsie. Voor de tijd tot 12-maanden remissie was valproaat significant beter dan lamotrigine in beide groepen, maar niet significant verschillend van topiramaat in beide groepen. Aldus bleek valproaat de beste combinatie van werkzaamheid en verdraagbaarheid te hebben van de drie onderzochte geneesmiddelen.
Ondanks het succes van valproaat in SANAD, is het gebruik ervan buiten de proefsetting problematisch vanwege de bijwerkingen. Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd is valproaat gecontra-indiceerd vanwege teratogeniciteit, omdat het het risico op aangeboren misvormingen en neurocognitieve stoornissen op lange termijn aanzienlijk verhoogt.49-52 Vanaf 2018 heeft de Europese Unie het gebruik van valproaat bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd verboden, tenzij ze zijn ingeschreven in een zwangerschapspreventieprogramma.53 Valproaat heeft ook verschillende andere ongewenste bijwerkingen, waaronder gewichtstoename, haaruitval, polycysteus ovariumsyndroom en leverencefalopathie.54-57 Alternatieve eerstelijnsbehandelingen zijn nodig, vooral voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd.
Nieuwere alternatieven voor valproaat voor de behandeling van gegeneraliseerde epilepsie
Levetiracetam is de meest uitgebreid bestudeerde nieuwe AED voor gegeneraliseerde epilepsie. Twee van de hierboven beschreven monotherapieonderzoeken includeerden ook patiënten met gegeneraliseerde epilepsie.32,34 In de KOMET-studie was levetiracetam gelijkwaardig aan valproaat voor zowel de behandelingsonttrekkingsfrequentie als de tijd tot de eerste aanval.34 Levetiracetam is ook gelijkwaardig gebleken aan lamotrigine voor de aanvalsvrije frequentie in een heterogene steekproef; post-hoc subgroepanalyse toonde aan dat dit gold voor zowel focale als gegeneraliseerde epilepsie.32
Zoals hierboven opgemerkt, werd zowel van clobazam als van perampanel een goede werkzaamheid en verdraagbaarheid aangetoond in retrospectieve observationele studies die patiënten met gegeneraliseerde epilepsie includeerden, maar geen van beide middelen is vergeleken met een van de oudere middelen in een gerandomiseerde trial.44,45 Voor zover ons bekend, is geen van de andere nieuwe AED’s onderzocht als monotherapie bij patiënten met gegeneraliseerde epilepsie.
Samenvatting van eerstelijnsbehandeling voor gegeneraliseerde en niet-geclassificeerde epilepsie
Hoewel de SANAD II-resultaten suggereren dat valproaat de meest effectieve AED blijft voor gegeneraliseerde of niet-geclassificeerde epilepsie, bevelen wij het niet aan als eerstelijnsbehandeling vanwege de bijwerkingen. Lamotrigine is een goede keuze als de aanvalsfrequentie laag genoeg is om een langzame dosisverhoging toe te staan. Als een snel begin nodig is, kan levetiracetam worden gebruikt. Als de aanvallen refractair zijn voor deze twee middelen, kan valproaat worden gebruikt na zorgvuldige bespreking van de risico’s en de voordelen.
Begeleiding van patiënten met beginnende epilepsie
Patiënten met een nieuwe diagnose epilepsie hebben meestal veel vragen over de ziekte en de invloed ervan op hun leven. De meest voorkomende vragen gaan over de lange-termijn prognose van epilepsie, of ze moeten beginnen met AED behandeling, en of AED behandeling levenslang zal zijn. Zoals hierboven besproken, moeten patiënten worden geïnformeerd dat onmiddellijke behandeling met AED’s het risico op een vroegtijdig terugkerende aanval vermindert, maar de algemene prognose van epilepsie niet verandert, en dat de beslissing om al dan niet met een AED te beginnen op individuele basis moet worden genomen. Patiënten moeten worden geïnformeerd dat ongeveer de helft van de patiënten de aanvallen onder controle krijgt met hun eerste AED, terwijl nog eens 20% zal reageren op een tweede of derde geneesmiddel.59 Bovendien moeten zij zich ervan bewust zijn dat pogingen om de behandeling met AED’s te staken pas moeten worden gestart na ten minste 2 jaar van aanvalsvrijheid, en dat bijna de helft van de patiënten een recidief van aanvallen zal krijgen na het staken van AED’s.60
Naast het onder controle krijgen van aanvallen, hebben de meest voorkomende praktische vragen betrekking op autorijden. Elke aanval met een verminderd bewustzijn – afwezigheid, tonisch-clonisch, of focaal onbewust – kan aanzienlijke schade veroorzaken als het optreedt terwijl de patiënt rijdt. De meeste staten vereisen een periode van aanvalsvrijheid voordat een patiënt weer mag rijden. Artsen moeten ervoor zorgen dat hun patiënten op de hoogte zijn van de wetgeving in hun land. Sommige staten vereisen dat artsen hun patiënten met epilepsie of epileptische aanvallen melden bij het Department of Motor Vehicles, terwijl andere staten dat niet doen.61 Het is belangrijk om op te merken dat in staten zonder meldingsplicht, artsen mogelijk geen wettelijke bescherming hebben bij het bekendmaken van een diagnose van epilepsie zonder toestemming van de patiënt. In deze gevallen zullen artsen de risico’s van de patiënt om te blijven rijden (vooral in het geval van commerciële bestuurders) moeten afwegen tegen de risico’s van juridische gevolgen van het schenden van de vertrouwelijkheid van de patiënt. Alle gesprekken over autorijden dienen te worden gedocumenteerd in het medisch dossier van de patiënt.
Vrouwen in de vruchtbare leeftijd dienen bovendien te worden geadviseerd over de implicaties van epilepsie en AED’s op de zwangerschap. Patiënten dienen zich ervan bewust te zijn dat epileptische aanvallen, met name gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, en sommige AED’s nadelige effecten kunnen hebben op een zich ontwikkelende foetus. Bij vrouwen die geen zwangerschap plannen, wordt de voorkeur gegeven aan langwerkende anticonceptie met een intra-uterien apparaat of een depotinjectie, omdat de kans op gebruiksfouten dan minimaal is. Patiënten moeten ook weten dat behandeling met enzym-inducerende AED’s de werkzaamheid van hormonale anticonceptie kan verminderen.62 Alle vrouwen met epilepsie die van plan zijn zwanger te worden, moeten hun neuroloog van tevoren inlichten; als een zwangerschap ongepland is, moet de neuroloog zo snel mogelijk worden ingelicht. Daarnaast moeten alle vrouwen met epilepsie in de vruchtbare leeftijd foliumzuur slikken, of een zwangerschap nu gepland is of niet, omdat dit het risico op neuralebuisdefecten vermindert die zich vroeg in het eerste trimester ontwikkelen, vaak voordat een zwangerschap bekend is.63
Het moeilijkste onderwerp om met nieuw gediagnosticeerde patiënten te bespreken is plotseling onverwacht overlijden bij epilepsie (SUDEP). Risicofactoren voor SUDEP zijn: hoge aanvalsfrequentie, vroege leeftijd, lange ziekteduur, gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen, nachtelijke aanvallen, alleen wonen, mannelijk geslacht, alcoholverslaving en middelenmisbruik.64-66 De meeste neurologen vinden dat alle patiënten met epilepsie geïnformeerd moeten worden over SUDEP, terwijl sommigen beweren dat SUDEP-counseling alleen nodig is voor patiënten met een hoog risico.67 Wij raden aan SUDEP te bespreken met alle patiënten met beginnende epilepsie als onderdeel van een eerste gesprek over het belang van medicatietrouw, met meer frequente en uitgebreide counseling voor patiënten met een hoog risico.