Current Therapeutic Progress of CDK4/6 Inhibitors in Breast Cancer

Introduction

Breast cancer (BC) is een wereldwijd gezondheidsprobleem voor vrouwen met bijna 2,1 miljoen nieuwe gediagnosticeerde gevallen en een geschatte 0,6 miljoen sterfgevallen per jaar.1 Hoewel de totale 5-jaarsoverleving 90% bedraagt, bedraagt de 5-jaarsoverleving slechts 25% bij uitgezaaide of gevorderde BC (mBC/ABC).2 Van alle BC-gevallen werd bij ~ 70% van de vrouwen hormoonreceptor-positieve (HR+), humane epidermale groeifactor receptor twee-negatieve (HER2-) BC gediagnosticeerd.3 Recente innovatieve therapeutische schema’s hebben aangetoond dat endocriene therapie (ET) plus doelgerichte therapie zoals everolimus, de prognose van ER+/HER2- mBC/ABC heeft verbeterd.4 Bovendien heeft de combinatie van ET en cycline-afhankelijke kinase (CDK) 4/6 remmers ook een aanzienlijk klinisch voordeel aangetoond.5

In dit overzicht hebben we de recente therapeutische vooruitgang samengevat van 3 CDK4/6-remmers, palbociclib, ribociclib en abemaciclib, die zijn goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) voor de behandeling van patiënten met HR+/HER2- mBC/ABC, inclusief hun werkingsmechanisme, goedgekeurde indicaties, de gepubliceerde gegevens over de algehele overleving, lopende klinische onderzoeken en mogelijk klinisch gebruik in de toekomst.

Werkingsmechanisme van CDK4/6-remmers

Celdeling is een veelvoorkomend celproces dat in normale cellen onder strikte controle staat in geval van onverwachte proliferatie, wat meestal de oorzaak is van kanker. Er zijn vele routes betrokken bij de regulering van de celcyclus en de CDK-familie is een van de belangrijkste eiwitfamilies in de regulering van de celdeling (figuur 1).6 In de G1-fase van de celcyclus reageert CDK4/6 met cycline D om het cycline D-CDK4/6 complex te vormen, dat retinoblastoma (Rb) fosforyleert.7,8 Geïnactiveerd Rb bindt zich stevig aan E2F, de transcriptiefactor, en fosforylering van Rb bevrijdt E2F van het Rb-E2F complex, gevolgd door het induceren van upregulatie van E2F doelgenen en het initiëren van DNA synthese, resulterend in celcyclus intrede in de S-fase.8-10 Er zijn verschillende instinctieve negatieve regulatoren van de cycline D-CDK4/6-Rb signaalroute, die cellen behoeden voor ongecontroleerde proliferatie, zoals de INK4 familie van eiwitten (p16, p15, p18, en p19), cycline remmende eiwitten (CIP’s) en kinase remmende eiwitten (KIP’s, p21 en p27).11-13

Figuur 1 Mechanisme van CDK4/6-remmers en mogelijke gecombineerde therapie met CDK4/6-remmers. Activering van upstream-signaalroutes, zoals MAPK, PI3K en ER, bevordert de vorming van het cycline D-CDK4/6-complex, dat het Rb-eiwit fosforyleert. Door de fosforylering van Rb wordt E2F losgemaakt van het Rb-E2F complex.84 Als transcriptiefactor initieert het vrijgemaakte E2F de DNA synthese, waardoor de celcyclus van de G1 fase overgaat in de S fase. CDK4/6 remmers (palbociclib, ribociclib en abemaciclib) verhinderen de activering van CDK4/6 en veroorzaken celcyclusstilstand in de G1-fase. Combinatie therapeutische strategieën richten zich voornamelijk op blokkade van upstream van cycline D-CDK4/6 signalering, waaronder blokkade van ER door AI’s, fulvestrant en tamoxifen, blokkade MAPK door BRAF89 remmers (vemurafenib en dabrafenib) en MEK remmers (cobimetinib en trametinib),90 en blokkade van PI3K pathway door alpelisib91 en everolimus.92Abbreviaties: CDK, cycline-afhankelijk kinase; MAPK, mitogeen-geactiveerd proteïnekinase; PI3K, fosfoinositide 3-kinase; ER, oestrogeenreceptor; AI, aromataseremmer.

In borstkanker en andere maligniteiten werd ontregeling van de cycline D1-CDK4/6-Rb signaalcascade waargenomen en deze bevorderde ongecontroleerde celproliferatie.14,15 Bij bijna 15% van de borstkankers werd amplificatie van het cycline-D2 gen, CCND1, vastgesteld, en expressie van cycline D1 in mRNA en eiwit werd verhoogd in tot 50% van primaire ER+ borstkankers, en goed gedifferentieerde tumoren.16,17 In borstkanker cellijnen, inductie van cycline D initiëren celcyclus proces en verhoging van het aantal celverwerking van G1 tot S fase,18 en in vivo studie toonde aan dat overexpressie van cycline D bevorderd abnormale mammaire cel proliferatie en bevordering van de ontwikkeling van mammaire carcinomen in transgene muizen.19 Overexpressie van Cyclin D1 is geassocieerd met een slechte prognose in veel kankers en wordt vaak geassocieerd met verhoogde metastasering.16,20,21 Evenzo is overexpressie van CDK4 positief gecorreleerd met een hoog proliferatief vermogen van tumorcellen in sporadische borstcarcinomen.22 Verhoogde activiteit van CDK6 werd gedetecteerd in vijf plaveiselcelcarcinoma lijnen23 en remming van cyclin D3-CDK6 leidde tot tumorcel apoptose.24 Al deze bewijzen wijzen erop dat CDK4/6 en cycline D de potentiële therapeutische doelwitten bij kanker zouden kunnen zijn.

Huidige indicaties en dosering van CDK4/6-remmers

De voorschrijfinformatie tussen palbociclib en ribociclib is vergelijkbaar: in combinatie met een aromataseremmer (AI) voor de behandeling van patiënten met HR+/HER2-lokaal ABC/mBC als initiële therapie bij postmenopauzale vrouwen of in combinatie met fulvestrant bij vrouwen die eerder met ET zijn behandeld.25,26 Bij vrouwen die de menopauze nog niet hebben bereikt, moeten ook luteïniserend hormoon-afgevende hormoon-agonisten worden gegeven volgens de goedkeuring van het EMA.27,28 Daarnaast is de indicatie van palbociclib op 4 april 2019 door de FDA uitgebreid naar mannelijke patiënten met HR+/HER2-mBC op basis van real-world gegevens uit elektronische patiëntendossiers en verzekeringsclaims.29

De indicatie van abemaciclib van FDA is anders dan die van palbociclib en ribociclib: in combinatie met fulvestrant voor de behandeling van vrouwen met HR+/HER2- mBC/ABC die eerder zijn behandeld met ET; Als monotherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met HR+/HER2- mBC/ABC die eerder zijn behandeld met ET en voorafgaande chemotherapie in de metastatische setting.30 Abemaciclib is de enige CDK4/6-remmer die als monotherapeuticum kan worden gebruikt.

Palbociclib wordt gestart met 125 mg/dag volgens een 3/1-schema (21 dagen op, 7 dagen af); als de patiënten niet resistent waren, moet de dosis worden verlaagd tot 100 mg/dag en verder worden verlaagd tot de uiteindelijke dosis van 75 mg.25 Ribociclib wordt ook toegediend volgens een 3/1-schema (21 dagen op, 7 dagen af) in een dosis van 600 mg/dag; dosisverlaging is toegestaan als de patiënten niet resistent waren, met een eerste dosisverlaging tot 400 mg/dag, en een laatste verlaging tot 200 mg/dag.26 Abemaciclib wordt in eerste instantie als monotherapie continu voorgeschreven met 200 mg tweemaal daags. Indien gecombineerd met endocriene behandeling is de startdosis 150 mg tweemaal daags continu. De eerste dosisreductie is 100 mg tweemaal daags, en de laatste dosis is 50 mg tweemaal daags.30 Palbociclib moet oraal met voedsel worden ingenomen omdat de blootstelling aan het geneesmiddel afneemt met een lege maag, wat de effectiviteit kan verminderen.31 De absorptie en blootstelling van ribociclib of abemaciclib worden daarentegen niet beïnvloed door voedselinname.26,30

Behandeling van HR+/HER2- ABC/mBC met CDK4/6-remmers plus ET

CDK4/6-remmers en AI’s bij behandelingsnaïeve HR+/HER2- ABC/mBC

Er zijn 3 gerandomiseerde klinische fase III-onderzoeken (RCT’s) om de werkzaamheid en veiligheid van de CDK4/6-remmers in combinatie met AI’s aan te tonen als eerstelijnsbehandeling van postmenopauzale HR+/HER2- ABC/mBC (tabel 1).32 De resultaten zijn consistent tussen de 3 CDK4/6-remmers.

Zo werd ook de werkzaamheid van ribociclib en abemaciclib plus AI bevestigd door respectievelijk MONALEESA-2 en MONARCH 3. MONALEESA-2 is een fase III RCT waaraan 668 postmenopauzale vrouwen met HR+/HER2-ABC als eerstelijnsbehandeling38,39 deelnamen met een mediane follow-up van 26,4 maanden. De uiteindelijke PFS was 25,3 maanden met de combinatie van ribociclib met letrozol en 16,0 maanden met letrozol alleen (HR, 0,568; p = 9,63 × 10-8). De ORR (ribociclib plus letrozol vs letrozol alleen) was 40,7% vs 27,5% (p = 9,18 × 10-5) en de CBR is 79,6% vs 72,8%. Het doel van MONARCH 3 is het valideren van de klinische effectiviteit en veiligheid van abemaciclib plus een niet-steroïde AI bij 493 postmenopauzale vrouwen met voorheen onbehandelde HR+/HER2-ABC.40,41 Zowel ORR (48,2% vs 34,5%. p = 0,02) als PFS (28,2 vs 14,8 maanden; HR 0,54; p = 0,000002) waren significant verbeterd in de combinatie-arm vergeleken met placebo-controle.

Samenvattend, als de initiële behandeling van postmenopauzale BC-patiënten, was de werkzaamheid vergelijkbaar onder de 3 CDK4/6-remmers, en de verlengde PFS was meer dan een jaar in palbociclib/abemaciclib + AI’s, terwijl er slechts 9-maanden verlenging van PFS was met ribociclib + letrozol. De OS-gegevens zouden naar verwachting het significante voordeel in de combinatiebehandelingsgroep bereiken.

CDK4/6-remmers plus fulvestrant in Previously ET Treated mBC/ABC

PALOMA-3 was een fase III RCT-studie om palbociclib plus fulvestrant te onderzoeken bij pre- of postmenopauzale patiënten met ziekteprogressie tijdens eerdere endocriene therapie. De combinatie van palbociclib en fulvestrant verlengde de PFS significant tot 9,5 maanden vergeleken met 4,6 maanden bij fulvestrant alleen (HR: 0,46, 0,36-0,59; p < 0,001). De ORR was verhoogd van 9% tot 19% in de intent-to-treat (ITT) patiënten.42 De OS vertoonde geen statistisch verschil hoewel een absolute verbetering van 6,9 maanden werd bereikt in de combinatiegroep vergeleken met de fulvestrantgroep (34,9 vs 28,0 maanden, HR, 0,81; p = 0,09).43 Verdere subgroepanalyse toonde aan dat de OS was verlengd van 29,7 tot 39,7 (HR, 0,72; 95% CI, 0,55 tot 0,94; absolute verbetering, 10,0 maanden) bij patiënten die gevoelig waren voor eerdere ET.43

MONALEESA-3 is een fase III RCT-studie om de klinische werkzaamheid van ribociclib + fulvestrant als eerste- of tweedelijnsbehandeling te testen bij postmenopauzale HR+/HER2- mBC-patiënten. In tegenstelling tot PALOMA-3 includeerde MONALEESA-3 ET-behandeling-naïeve patiënten (ongeveer 50% van de populatie) of recidief >12 maanden na voltooiing van adjuvante ET. De PFS was verbeterd door de toevoeging van ribocilib van 12,8 tot 20,5 maanden (HR: 0,593, 0,415-0,802; p < 0,001). De ORR was ook verbeterd van 21,5% tot 32,4% (p < 0,001).44 De OS-gegevens werden niet bereikt in de ribociclib plus fulvestrant-arm, terwijl de OS 40 maanden was in de fulvestrant alleen-arm (HR: 0,724, p = 0.00455) en het relatieve risico op overlijden was verlaagd met 28%.45

MONARCH 2 had tot doel abemaciclib plus fulvestrant te bestuderen bij HR+/HER2-mBC-patiënten die progressie hadden doorgemaakt met voorafgaande endocriene therapie. De resultaten lieten zien dat de PFS significant werd verlengd tot 16,4 maanden in de abemaciclib + fulvestrant-arm vergeleken met 9,3 maanden in de fulvestrant-arm (HR: 0,553, p < 0,001). De ORR was opnieuw verhoogd van 16,1% tot 35,2% (p < 0,001) in de ITT-populatie. Verdere subgroepanalyse toonde aan dat het voordeel consistent was in alle subgroepen.46 De significante OS-gegevens werden bereikt met 46,7 maanden in de combinatie van abemaciclib en fulvestrant-arm en 37,3 maanden in de fulvestrant-arm (HR: 0,757; 95% CI: 0,606-0,945; p = 0,01). De absolute verlenging van de OS is 9,4 maanden en de verbetering van de OS was consistent voor alle stratificatiefactoren. Bovendien was de mediane tijd tot tweede ziekteprogressie (23,1 vs 20,6 maanden), chemotherapie (50,2 vs 22,1 maanden), en chemotherapievrije overleving (25,5 vs 18,2 maanden) ook significant verlengd in de abemaciclib + fulvestrant arm.47

Al deze 3 RCT’s samen hebben aangetoond dat CDK4/6 remmers plus fulvestrant de PFS verlengden bij HR+/HER2- ABC/mBC-patiënten die gevorderd waren op endocriene therapie (tabel 1). De significante verlenging van de OS werd waargenomen in MONALEESA-3 en MONARCH 2 maar niet in PALOMA-3. Ribociclib en abemaciclib in MONALEESA-3 en MONARCH 2 werden alleen gebruikt als eerstelijns- en tweedelijnsbehandeling van ABC/mBC.44,46 Palbociclib in PALOMA-3 werd gebruikt voor de behandeling van ABC/mBC in elke lijn, inclusief eerste lijn (25%), tweede lijn (39%) en latere lijnen.42 Daarnaast heeft de fase III-studie MONALEESA-7, waarin ribociclib + ET + gosereline bij premenopauzale vrouwen werd onderzocht, aangetoond dat ribociclib + ET + gosereline zowel de PFS als de OS significant verlengde bij patiënten met HR+/HER2-ABC.48,49 De inclusiepatiënten mochten in MONALEESA-7 maximaal één eerdere lijn chemotherapie krijgen en geen eerdere ET voor ABC. Met een vergelijking van de inclusiecriteria en de OS-gegevens gaven de resultaten aan dat een vroegere interventie met CDK4/6-remmer positief geassocieerd zou kunnen zijn met meer behaalde voordelen, vooral wat OS-voordelen betreft.

Tabel 1 Combinatie van CDK4/6 remmers en ET bij patiënten met HR+/HER2- ABC/mBC

CDK4/6 remmers in Neoadjuvante therapie van HR+/HER2-BC

Het belangrijkste doel van neoadjuvante therapie is het historisch verkleinen van inoperabele laesies om ze operabel te maken en borstbehoud te vergemakkelijken zonder significante toename van lokaal recidief. De klinische doeltreffendheid van CDK4/6 remmers plus ET werd ook onderzocht in neoadjuvante therapie van HR+/HER2-BC patiënten (tabel 2).

Tabel 2 De (Neo)adjuvante therapie van CDK4/6 inhibitor bij HR+/HER2-BC

De fase II-studie NeoPalAna50 is een eenarmige studie om de antiproliferatieve activiteit van anastrozol plus palbociclib te testen in klinisch stadium II/III ER+ BC. Primair eindpunt is het percentage volledige celcyclusstilstand (CCCA, gedefinieerd als Ki-67 < 2,7% na 15 dagen combinatietherapie). De resultaten van deze studie toonden aan dat het percentage CCCA significant hoger was dan op dag 1 (87% vs 26%; p < 0,001), wat suggereert dat palbociclib een effectief anti-proliferatief geneesmiddel is voor BC in een vroeg stadium. De pathologische complete respons (pCR) werd echter niet geëvalueerd in deze studie. Een andere fase II-gerandomiseerde studie PALLET51 toonde aan dat toevoeging van palbociclib aan letrozol de maligne HR+ BC-celproliferatie (Ki-67) aanzienlijk onderdrukte, maar de klinische respons en het pCR-percentage niet verhoogde.

CORALLEEN is een open-label, multicenter, gerandomiseerde, fase 2-studie ter evaluatie van het aandeel patiënten met PAM50-ziekte met een laag risico op terugval (ROR) bij chirurgie na neoadjuvante behandeling met ribociclib plus letrozol versus chemotherapie.52 Aan deze studie namen 106 vrouwen deel met het luminal B subtype van BC in het stadium I-IIIA. De lage-ROR was 46,9% (95% CI 32,5-61,7) in ribociclib plus letrozol groep en 46,1% (95% CI 32,9-61,5) in chemotherapie groep, en de pCR rate (2,0% vs 5,8%) en ORR (57,2% vs 78,8%) lieten geen significant verschil zien. De neoMONARCH53 is een fase II studie om de klinische werkzaamheid van abemaciclib plus anastrozol in de neoadjuvante setting te evalueren. Aan deze studie namen 223 postmenopauzale vrouwen deel met HR+/HER2- primaire borsttumor (≥1 cm) en het primaire eindpunt is de verandering in Ki67 van baseline tot 2 weken na behandeling (CCCA). Meer patiënten in de combinatie-arm versus anastrozol alleen bereikten CCCA (68% vs 14%, p < 0,001), en pCR was 4% in ITT-patiënten. Alles bij elkaar hebben alle 3 CDK4/6 remmers hun voordeel laten zien bij CCCA, maar deze klinische onderzoeken hebben geen voordelen waargenomen op pCR in vergelijking met ET alleen of chemotherapie. Fase III head-to-head klinische trials zijn nog steeds nodig om de biologische en klinische activiteit van CDK4/6 remmers in de neoadjuvante setting te bevestigen. In de adjuvante setting zijn er verschillende fase III-studies aan de gang (https://clinicaltrials.gov/): PALLAS (NCT02513394), PENELOPE-B (NCT01864746), EarLEE-2 (NCT03081234), NATALEE (NCT03701334) en monarchE (NCT03155997), enz. (tabel 2). De veelbelovende resultaten zullen naar verwachting ten goede komen aan meer patiënten met vroege BC.

CDK4/6-remmers in HER2-Positief BC

HER2-positieve (HER2+) tumoren maken 15-20% uit van alle BC. HER2+ BC is geassocieerd met biologische agressiviteit en slechte uitkomsten.54 Ook is de celcyclus in HER2+ BC alternerend.55 Studies hebben aangetoond dat zowel cycline D1 als CDK4 essentieel zijn voor de ontwikkeling van HER2+ mammatumoren in muizen.56-58 Combinatie van palbociclib en trastuzumab laat een synergetisch effect zien op 3 HER2-gemampliceerde BC cellijnen.59 Op basis van deze preklinische gegevens worden klinische studies uitgevoerd om de klinische activiteit van CDK4/6-remmers in HER2+ BC te onderzoeken.

Een multicohort, open-label, single-arm, fase II-studie NA-PHER2 had tot doel de combinatie van palbociclib, fulvestrant en trastuzumab te onderzoeken bij patiënten met HR+/HER2+ BC in de neoadjuvante setting.60 Ki67-expressie was verminderd van 31,9% tot 4,3% op week 2 (n = 25, p < 0,001) en 12,1% in de drievoudige combinatiegroep op het moment van chirurgie (n = 22, p = 0,013). De klinische objectieve respons was 29 van 30 patiënten (97%, 95% CI 83-100) direct voor de operatie en 8 (27%; 95% CI 12-46) patiënten hadden een pathologische complete respons in de arm van palbociclib + fulvestrant + trastuzumab.

PATRICIA II-studie (NCT02448420) is een prospectieve, multicenter, open-label fase II-studie. Het doel van deze studie is het testen van de rol van palbociclib en trastuzumab plus of min letrozol in HER2+ mBC. Het primaire eindpunt van deze studie is PFS na 6 maanden en het secundaire eindpunt is het veiligheidsprofiel, met inbegrip van de cardiale veiligheid, de totale tumor ORR en de OS. PATINA (NCT02947685) is een open-label, gerandomiseerde fase III-studie die tot doel heeft de verlenging van de PFS te beoordelen met de toevoeging van palbociclib aan HER2-gerichte therapie en ET in vergelijking met HER2-gerichte therapie en ET in HR+/HER2+ ABC/mBC. De inclusieve patiënten zijn patiënten die de standaard eerstelijnsbehandeling met dubbele HER2-gerichte therapie en een taxaan hebben voltooid. Resultaten van deze studie worden verwacht in 2021.

monarcHER is een multicenter, gerandomiseerde, drie-arm, open-label, fase II-studie die de klinische werkzaamheid van abemaciclib plus trastuzumab ± fulvestrant evalueert in vergelijking met standaard chemotherapie plus trastuzumab bij vrouwen met HR+/HER2+ ABC/mBC (NCT02675231). Het primaire eindpunt is PFS en secundaire eindpunten zijn OS, ORR, CBR, kwaliteit van leven, pijnbestrijding en farmacokinetiek. De eerste resultaten worden verwacht in 2021.

Een lopende fase II-studie is gericht op het evalueren van de effecten van palbociclib en trastuzumab op HER2+-patiënten met hersenmetastasen (NCT02774681). Het primaire eindpunt van deze eenarmige studie is het meten van de radiografische respons in het centrale zenuwstelsel (CZS). De secundaire eindpunten zijn PFS, OS, ORR, tijd tot progressie van het CZS en toxiciteit.

Er is nog een lopende fase I/II-studie waarin ribociclib plus trastuzumab of T-DM1 wordt onderzocht voor HER2+ ABC/mBC (NCT02657343). Deze studie omvat drie cohorten: ribociclib + trastuzumab + fulvestrant voor HR+/HER2+ BC, ribociclib plus T-DM1 en ribociclib plus trastuzumab. De primaire uitkomsten zijn de maximaal getolereerde dosis of de aanbevolen fase II-dosis. De secundaire uitkomsten zijn de plasmaconcentratie van ribociclib, ORR, PFS, OS, frequentie van biomarkers en frequentie van bijwerkingen.

De rol van CDK4/6 remmers bij patiënten met HER2+ BC wordt nog steeds onderzocht. Tot op heden zijn de meeste lopende trials fase II studies en NA-PHER2 is de enige die zijn resultaten heeft gerapporteerd. Daarom zijn meer fase III RCT’s gerechtvaardigd om de effectiviteit van CDK4/6 remmers bij patiënten met HER2+ BC in de toekomst te achterhalen.

Biomarkers en resistentie van CDK4/6 remmers

Zoals hierboven vermeld, heeft de ontdekking van CDK4/6 remmers de prognose van HR+ BC verbeterd en kunnen ook HER2+ BC en andere solide tumoren hiervan profiteren. Niet alle patiënten reageren echter op de CDK4/6 remmers en zelfs patiënten die gevoelig zijn voor CDK4/6 remmers kunnen verworven resistentie ontwikkelen.61 Het mechanisme van resistentie tegen CDK4/6 remmers is nog onduidelijk en voorspellende biomarkers zijn nog niet geïdentificeerd. In dit overzicht worden de potentiële mechanismen en biomarkers in zowel preklinische als klinische gegevens samengevat.

Verlies van Rb

Rb, als het doelwit van CDK4/6, wordt beschouwd als een van de belangrijkste biomarkers van gevoeligheid voor CDK4/6 target therapie.62 Preklinische studies hebben aangetoond dat verlies van Rb-functie werd gedetecteerd in palbociclib-resistentiecellijnen.63 Bij mBC-patiënten die waren behandeld met palbociclib of ribociclib, werden somatische Rb1-mutaties gedetecteerd wanneer de ziekte voortschreed,64 wat suggereert dat Rb-mutatie geassocieerd zou kunnen zijn met verworven resistentie tegen CDK4/6-remmers. In deze publicatie werden echter slechts drie patiënten gemeld. Een grote studie is nodig om deze conclusie te bevestigen.

Overexpressie van Cyclin E1

Naast het cycline D-CDK4/6 complex zou het cycline E-CDK2 complex ook E2E kunnen vrijmaken via fosforylering van Rb.65 Expressie van Cyclin E1 werd opgehoogd in CDK4/6 remmende resistentie cellijnen66 en overexpressie van Cyclin E1 verminderde de remmende effecten van CDK4/6 op de voortgang van de celcyclus.67 Biomarkeranalyse van PALOMA-3 toonde aan dat een hoge expressie van cyclinE1-mRNA een kortere PFS aantoonde bij patiënten die een behandeling met palbociclib plus fulvestrant kregen68 , terwijl dit niet werd gevonden in de PALOMA-2-studie,69 wat erop wijst dat het mRNA-niveau van cyclinE1 een effectieve biomarker was in eerder behandelde HR+/HER2-mBC.

p16 Amplificatie

p16INK4A is een intrinsieke tumoronderdrukker die zich kan binden aan CDK4/6 om de vorming van het cycline D-CDK4/6 complex te verstoren.70-72 Overexpressie van p16 wordt waargenomen tijdens oncogene stress. Wanneer p16 overexpressie samengaat met verlies van Rb, werd resistentie tegen CDK4/6 inhibitor bekomen als gevolg van Rb disfunctie.73 In aanwezigheid van Rb, vertoonde overexpressie van p16 resistentie tegen CDK4/6 inhibitor als gevolg van verminderde CDK4.61,74 De resultaten van PALOMA-1 toonden echter geen significant verschil in PFS in het verlies van p16/CCND1 amplificatie cohort vergeleken met het niet-geselecteerde cohort.75 Gelijkaardige resultaten werden ook verkregen uit de biomarkeranalyse van PALOMA-2 en PALOMA-3.68,69 Daarom is het controversieel om p16 amplificatie als biomarker te gebruiken.

TK1

Thymidine kinase-1 (TK1) is een sleutelregulator van de celcyclus en komt zeer tot expressie in de S/G2 fase om de DNA precursorsynthese te katalyseren.76 Serum TK1-niveau en -activiteit zijn verhoogd bij vaste tumoren, waaronder long-, colorectale en borstkanker.77 Bij primaire BC-patiënten zijn hoge TK1-niveaus en -activiteit geassocieerd met grote tumorgrootte en slechte prognose.78,79 Bij patiënten met HR+/HER2-mBC was een lagere TK1-activiteit op baseline gecorreleerd met een langere PFS en was een daling van de TK1-activiteit na één maand behandeling ook gelinkt aan een significant betere PFS,80 wat erop wijst dat TK1 een zinvolle biomarker en een potentieel therapeutisch doelwit is bij HR+/HER2-mBC. ECLIPS is een prospectieve, farmacogenetische studie om de voorspellende biomarkers te identificeren die responsief/resistent zijn voor palbociclib plus ET (letrozol of fulvestrant).81 De resultaten toonden aan dat het aantal kopieën/mL van TK1 significant verhoogd was vóór de behandeling in vergelijking met die na 3 maanden behandeling (1200 vs 3350 kopieën/mL, p = 0.01) bij patiënten met ziekteprogressie, wat suggereert dat TK1-mRNA-exemplaren/mL gecorreleerd zijn met verworven resistentie tegen CDK4/6-remmers.

Verlies van FAT1

FAT1 is een tumor-suppressor die behoort tot de cadherinesuperfamilie en interageert met de β-catenine- en Hippo-signaleringsroutes.75 Verlies van FAT1 zou de progressie van kanker bevorderen.82 Met gensequencing van 1501 HR+/HER2-BC patiënten, kwam FAT1 mutatie voor in ~ 2% van de primaire en ~ 6% van de metastatische tumoren.83 Preklinische gegevens toonden aan dat verlies van FAT1 upregulatie van CDK6 expressie via de Hippo signaalroute induceerde, resulterend in resistentie tegen CDK4/6 inhibitoren.66 Genanalyse resultaten van 348 ER+/HER2-BC patiënten, die eerder zijn behandeld met CDK4/6 remmers, toonden aan dat verlies van FAT1 gekoppeld was aan een slechte prognose van CDK4/6 remmer therapie en een kortere PFS (2,4 maanden) in vergelijking met FAT1 wild type arm (PFS: 10,1 maanden; p = 2,2 × 10-11.66 Daarom zou verlies van FAT1 een effectieve voorspeller kunnen zijn van resistentie tegen CDK4/6 remmers.

Naast de hierboven genoemde potentiële biomarkers toonden de resultaten van ECLIPS aan dat het aantal kopieën/mL van CDK9 vóór de behandeling significant was toegenomen vergeleken met dat na 3 maanden behandeling (3800 vs 7500 kopieën/mL, p = 0,03) in HR+/HER2-mBC-patiënten met ziekteprogressie.81 Interessant is dat biomarkeranalyse van PALOMA-2 aantoonde dat een hoog PD-1-niveau minder voordeel gaf van de combinatie van palbociclib en letrozol in vergelijking met een lage PD-1-expressie.69 Resultaten van PALOMA-studies hebben aangetoond dat CCND1, CDK4 en CDK6 geen voorspellend effect hadden op resistentie tegen CDK4/6-remmers.1,34,68 Daarom moeten toekomstige studies zich richten op de identificatie van de effectieve biomarkers van gevoeligheid/resistentie tegen CDK4/6-remmers.

Conclusie en toekomstverwachtingen

Met de introductie van CDK4/6-remmer werden een langere PFS en een betere CBR en ORR bereikt bij patiënten met HR+/HER2- ABC/mBC, en het voordeel van OS werd ook waargenomen bij de patiënt die eerder met ET werd behandeld. Lopende klinische onderzoeken richten zich op behandeling met CDK4/6 remmers in het vroege stadium van HR+/HER2- en HER2+ BC. Aangezien celcyclusregulatie van CDK4/6 niet alleen werd waargenomen bij borstkanker, maar ook bij andere kankers,84 is in verschillende fase I/II trials de voorlopige klinische werkzaamheid van CDK4/6 remmers gerapporteerd bij niet-BC, zoals plaveiselcelcarcinoom van hoofd en nek,85 mantelcellymfoom,86 glioblastoma,87 kiemceltumor.88 Daarom is CDK4/6 remmer hoopvol om uit te breiden naar de behandeling van patiënten met andere tumoren naast borstkanker en meer en meer kankerpatiënten zullen baat hebben bij CDK4/6 remmer therapie in de toekomst.