Clinical Significance
Thalassemia
Thalassemieën zijn aandoeningen die worden veroorzaakt door reducties of afwezigheid van de synthese van de globine-keten. Aangezien de synthese van de globinesubeenheden een kritisch onderdeel is van de hemoglobinesynthese, zijn de thalassemieën relevante en klinisch significante hematologische aandoeningen. Alfa-thalassemie treedt op bij verminderde of afwezige productie van alfa-globinesubeenheden. Beta-thalassemie treedt op met verminderde of afwezige productie van beta-globine subeenheden.
Alpha-thalassemie omvat vier subtypes op basis van de ernst van de ziekte. Ze worden allemaal veroorzaakt door alfa-globine gen deleties die een negatieve invloed hebben op de synthese van alfa-globine subeenheden. Het verschil in een subtype is het aantal alfa-globine gendeleties. Eén gendeletie resulteert in alfa-thalassemie (ook bekend als alfa-thalassemie minima of een stille drager), die geen significante hematologische gevolgen of anemie heeft. Twee gendeleties resulteren in alfa-thalassemie (ook bekend als alfa-thalassemie minor), die milde microcytaire, hypochrome anemieën veroorzaakt. Twee deleties op hetzelfde chromosoom 16 (cis deletie) komen veel voor bij Aziatische populaties, terwijl één deletie op elk chromosoom 16 (trans deletie) veel voorkomt bij Afro-Amerikaanse populaties. Drie gendeleties leiden tot de ziekte van Hemoglobine H (HbH), die matige tot ernstige microcytaire, hypochrome anemie veroorzaakt, waarbij accumulatie optreedt van subeenheden van beta-globine die samen beta-tetrameren vormen (HbH). HbH is een onstabiele vorm van hemoglobine die neerslaat en schade veroorzaakt aan erytrocyten naarmate deze ouder worden. Vier gendeleties resulteren in de ziekte van Hemoglobine Bart (Hb Bart’s), die onverenigbaar is met het leven. Door de afwezigheid van alfa-globinesubeenheden kunnen gamma-globinesubeenheden in utero combineren en gamma-tetrameren vormen. Hb Bart’s heeft een hoge zuurstofaffiniteit en staat de afgifte van zuurstof aan lichaamsweefsels niet toe, wat leidt tot ernstige hypoxie van de zuigeling en uiteindelijk tot een dodelijke aandoening die bekend staat als hydrops fetalis.
Bèta-thalassemie omvat twee belangrijke subtypes op basis van de ernst van de ziekte. Mutaties in het beta-globine gen die een negatieve invloed hebben op de beta-globine subeenheid synthese veroorzaken beide. Heterozygoten met slechts één genmutatie hebben beta-thalassemia minor, die een verminderde productie van beta-globinesubeenheden veroorzaakt. Hoewel sommige patiënten milde microcytaire anemie kunnen ontwikkelen, zijn de meeste asymptomatisch. Er is meestal geen bewijs van hemolyse. Homozygoten met twee genmutaties hebben bèta-thalassemie major, waarbij geen bèta-globinesubeenheden worden geproduceerd. Het gebrek aan beta-globine leidt tot accumulatie van alfa-globine subeenheden en alfa-tetrameren die de erytrocyten beschadigen. Uiteindelijk veroorzaken ineffectieve erytropoëse en extravasculaire hemolyse een ernstige microcytaire, hypochrome anemie. Deze patiënten hebben chronisch bloedtransfusies nodig.
Porfyrie
De porfyrieën zijn een groep van erfelijke of verworven aandoeningen die worden veroorzaakt door een defecte heemsynthese. Ondoeltreffende enzymen in de heemsynthese leiden tot een opeenhoping van potentieel giftige heemprecursoren. Er zijn negen verschillende porfyrieën. Porphyria cutanea tarda (PCT) is de meest voorkomende, en acute intermitterende porfyrie (AIP) is de tweede.
PCT is een chronische leverporfyrie die wordt veroorzaakt door een gebrekkige activiteit van uroporfyrinogeen-decarboxylase (UROD). Het resultaat is de accumulatie van porfyrinogenen (zoals uroporfyrinogeen III) in de hepatocyten. Klinisch zijn cutane lichtgevoeligheid en hyperpigmentatie kenmerkend. Geleidelijke vorming van blaasjes, bullae, blaren en zweren komt voor op plaatsen die aan de zon zijn blootgesteld, vooral de handen. Veel voorkomende associaties met PCT zijn overmatig alcoholgebruik, hepatitis C en het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
AIP is een acute leverporfyrie die een gebrekkige activiteit van porphobilinogeen deaminase veroorzaakt. Het resultaat is de accumulatie van neurotoxische metabolieten waaronder ALA en porphobilinogeen. Calorische deprivatie, medicatie die cytochroom P-450 induceert, en hepatische ALA synthase, versnellen deze ziekte. Buikpijn treedt op bij tot 90% van de patiënten met AIP en is daarmee het kenmerk van een acute aanval. Patiënten kunnen zich ook presenteren met misselijkheid, braken, constipatie, koorts, tachycardie en hypertensie. Neurotoxische effecten van de metabolietopbouw zijn onder meer autonome instabiliteit, perifere neuropathie, neuropathische pijn, en psychische stoornissen zoals angst en hallucinaties.
Sikkelcelstoornis en -ziekte
De meest voorkomende abnormale variant van hemoglobine is HbS (sikkelcelhemoglobine). HbS is het gevolg van een substitutie van het zesde aminozuur in de beta-globine subeenheden. De genetische mutatie resulteert in de vervanging van glutaminezuur door valine en komt het vaakst voor bij Afro-Amerikanen. Heterozygote personen hebben een mutatie in slechts één van de twee bètaketens, wat resulteert in sikkelceltrait. Resistentie tegen falciparum malaria-infectie en complicaties zijn voordelen van sikkelceltrait. Homozygote personen hebben mutaties in beide beta ketens, wat resulteert in sikkelcelziekte. Bij zuurstofgebrek veroorzaakt HbS vervorming van de erytrocyten van een biconcaaf schijfje tot een sikkelvorm of “sikkel”. Deze vormverandering veroorzaakt schade aan de membranen van de erytrocyten, voortijdige vernietiging van de erytrocyten en chronische hemolytische anemie. Verstikte erytrocyten kunnen de bloedstroom belemmeren en weefselhypoxie veroorzaken, wat ernstige ischemische pijn of zelfs beroerte kan veroorzaken. Deze patiënten hebben ook functionele asplenie en lopen risico op infecties met ingekapselde organismen.