Drug Target Receptor Genes in Cardiology
β1-receptoren bevinden zich in het hart en de nieren, waar ze betrokken zijn bij de regulatie van de hartfrequentie, de cardiale contractiliteit en de afgifte van plasma renine. B1-receptor gemedieerde effecten dragen in belangrijke mate bij tot de pathofysiologie van talrijke cardiovasculaire aandoeningen, waaronder hypertensie, coronaire hartziekte en hartfalen. Met name de afgifte van plasma-renine en de activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem leiden tot een verhoogd bloedvolume en vaatvernauwing bij hypertensie. Verhoogde hartfrequentie en cardiale contractiliteit verhogen de myocardiale zuurstofbehoefte, en dragen zo bij tot myocardiale ischemie bij patiënten met coronaire hartziekten. Bovendien is een verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel een van de belangrijkste mechanismen die bijdragen tot cardiale remodellering en progressie van hartfalen. Bijgevolg hebben β-blokkers een gunstig effect op alle cardiovasculaire aandoeningen: verlaging van de bloeddruk bij hypertensie, verlaging van de zuurstofbehoefte van de hartspier bij ischemische hartziekten en vermindering van de remodellering van het hart bij hartfalen. Er zijn aanwijzingen dat genetische variatie voor de β-1 adrenerge receptor (ADRB1) de effectiviteit van β-blokkertherapie kan beïnvloeden.
De ADRB1 wordt gecodeerd door een intronloos gen dat zich op chromosoom 10q24-26 bevindt. Er zijn twee veel voorkomende niet-synonieme SNPs in de ADRB1, p.S49G en p.R389G. De S49G SNP bevindt zich in de extracellulaire regio van de receptor nabij de amino terminus, en de R389G variant bevindt zich in de cytoplasmatische staart in het G-eiwit koppelingsdomein van de ADRB1. In vitro studies tonen minder downregulatie van de receptor aan met de S49 vorm van de receptor en zowel een grotere koppeling van de receptor aan het G-eiwit als een grotere adenylyl cyclase activiteit met de R389 vorm. Er zijn etnische verschillen in de frequentie van de S49G- en R389G-allelen, met een G49-frequentie van 12 tot 16% bij Kaukasiërs en 23 tot 28% bij Afro-Amerikanen, en een G389-frequentie van 24 tot 34% bij Kaukasiërs en 39 tot 46% bij Afro-Amerikanen. De S49G en R389G SNPs zijn in sterke LD zodanig dat het G49 allel zelden wordt overgeërfd met G389.
Het ADRB1 gen is het primaire aandachtspunt geweest van onderzoek naar genetische determinanten van reacties op β-blokkers bij hypertensie, coronaire hartziekten, en hartfalen. In elk geval is het R389-allel of het S49-R389 haplotype geassocieerd met een grotere respons op β-blokkade, vermoedelijk vanwege een grotere adrenerge activiteit bij dit allel en haplotype. Behandeling van hypertensie met metoprolol gaf bijvoorbeeld een grotere bloeddrukverlaging bij patiënten die homozygoot waren voor het S49-R389 haplotype dan bij dragers van het G49 of G389 allel. Bij patiënten met coronaire hartziekten was het S49-R389 haplotype geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met andere haplotypen, een effect dat teniet werd gedaan door behandeling met atenolol. Bij patiënten met hartfalen werd het homozygote R389-genotype geassocieerd met grotere verbeteringen in de linker ventriculaire ejectiefractie met carvedilol of metoprolol en grotere overlevingsvoordelen met bucindolol . Deze klinische gegevens zijn consistent met de in vitro gegevens die wijzen op grotere agonist-gemedieerde effecten (b.v. grotere sympathische zenuwstelsel-gedreven hemodynamische effecten) met de S49 en R389 allelen en suggereren dat ADRB1 genotype een belangrijke determinant is van bloeddruk en cardiale respons op β-blokkers.
Het ADRB1 genotype is ook geassocieerd met β-blokker verdraagbaarheid bij hartfalen. β-blokkers zijn geïndiceerd voor patiënten met hartfalen omdat zij de nadelige effecten van het sympathische zenuwstelsel op de progressie van hartfalen verminderen. Omdat β-blokkers echter een negatief inotroop effect hebben (d.w.z. dat ze de contractiliteit van het hart verminderen), kunnen ze hartfalen verergeren als ze voor het eerst worden gestart. Daarom moeten ze in zeer lage doseringen worden gestart met zorgvuldige up-titratie. Hoewel de meeste patiënten met hartfalen het starten met β-blokkers in een lage dosering en een langzame up-titratie verdragen, treedt bij sommigen een aanzienlijke verergering van het hartfalen op. De invloed van het ADRB1-genotype op de verdraagbaarheid bij de start van β-blokkers en bij de up-titratie is onderzocht en daarbij is gebleken dat dragers van het G389-allel of de S49-homo-zygoten vaker een verhoging van de gelijktijdige therapie voor hartfalen (voornamelijk diuretica) nodig hebben voor symptomen van verergerend hartfalen tijdens de titratie van β-blokkers dan patiënten met andere genotypen.
Het gen voor alpha 2C-adrenerge receptor (ADRA2C), dat de adrenerge activiteit helpt reguleren, is ook gecorreleerd met de respons op β-blokkers. Stimulatie van de ADRA2C reguleert de sympathische respons door de afgifte van noradrenaline te remmen. Het ADRA2C Del322-325 polymorfisme veroorzaakt een in-frame deletie van 12 nucleïnezuren, resulterend in het verlies van 4 aminozuren in het ADRA2C eiwit en verlies van eiwitfunctie. Verlies van ADRA2C functie zou naar verwachting resulteren in minder remming van noradrenaline afgifte, en bijgevolg in verhoogde noradrenaline niveaus en sympatische tonus. De frequentie van de Del322-325 variant vertoont duidelijke variabiliteit naar afkomst, met een frequentie van ongeveer 40% bij Afro-Amerikanen en <5% bij mensen van Europese afkomst. In een groot, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar hartfalen ontdekten onderzoekers dat personen met het Del322-325 allel de sympathische activiteit sterker verminderden met bucindolol, een niet-selectieve β-blokker met α1-receptorblokkerende eigenschappen. Echter, personen met het wild-type (Ins322-325) ADRA2C genotype hadden een significant overlevingsvoordeel van bucindolol, terwijl dragers van het Del322-325 allel dit niet hadden. Het mechanisme dat ten grondslag ligt aan deze associatie werd niet bepaald. Er werd echter verondersteld dat de significante sympatholytische activiteit met bucindolol bij Del322-325 alleldragers nadelige klinische effecten veroorzaakte. Deze bevindingen zouden de negatieve associatie tussen het gebruik van bucindolol en de overleving van hartfalen in de totale onderzoekspopulatie kunnen verklaren. Met name carvedilol, metoprolol en bisoprolol bleken allemaal de overleving bij hartfalen te verbeteren, maar bucindolol niet. In vergelijking met andere onderzoeken naar β-blokkers nam het onderzoek met bucindolol echter een groot aantal Afro-Amerikanen aan, bij wie het Del322-325-allel, dat geassocieerd is met een gebrek aan baat bij bucindolol, tien keer zo vaak voorkomt.