INTRODUCTION
Anti-synthetase syndroom is een auto-immuunziekte die wordt gekenmerkt door myositis, interstitiële longziekte, artritis, koorts, het fenomeen van Raynaud, verdikte en geruwde huid over het laterale en palmaire oppervlak van de vingers, die “monteurshanden” worden genoemd.1 Het syndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van anti-synthetase autoantilichamen, namelijk anti-Jo-1 in geval van betrokkenheid van de borstkas of myositis, en anti-threonyl-tRNA synthetase (anti-PL-7 en anti-PL-12) in geval van longaandoeningen.2 Interstitiële longziekte ontwikkelt zich bij de meeste patiënten met anti-Jo-1 anti-synthetase syndroom. Het presenteert zich vaak met plotseling of geleidelijk optredende kortademigheid bij inspanning, soms met hardnekkige droge hoest tot gevolg, en kan leiden tot pulmonale hypertensie. Koorts komt voor bij ongeveer 20% van de patiënten en kan optreden bij het begin van de ziekte of terugkeren bij herval. Myositis is het meest pertinente symptoom dat de overgrote meerderheid – >90% – van de patiënten kenmerkt, en wordt geassocieerd met anti Jo-1 antilichamen, proximale spierzwakte die moeilijkheden veroorzaakt bij het opstaan uit een stoel of het beklimmen van stoelen en pijn in de spieren. Betrokkenheid van specifieke spiergroepen kan leiden tot slikproblemen en aspiratiepneumonie, terwijl zwakte van de ademhalingsspieren kan leiden tot kortademigheid. Bijna 50% van de patiënten heeft gewrichtspijnen of artritis; meestal symmetrische artritis van kleine gewrichten van handen en voeten. Bij handen van mecaniciens is de huid van de vingertoppen en -randen verdikt. Het fenomeen van Raynaud wordt waargenomen bij ongeveer 40% van de patiënten, waarbij sommigen van hen myositis-specifieke nagelplooimapillaire afwijkingen hebben. Myositis kan in verband worden gebracht met blootstelling aan ultraviolette straling, stressvolle levensgebeurtenissen en overbelasting van de spieren, collageenimplantaten, infectieuze agentia zoals retrovirussen en bacteriën, en bepaalde geneesmiddelen en chemicaliën. In dit artikel presenteren we een geval van het anti-synthetasesyndroom dat zich presenteert met interstitiële longziekte, waarbij immunosuppressieve behandeling met pulsmethylprednisolon en cyclofosfamide gevolgd door azathioprine een goede respons had.
Zaakbeschrijving
Een 37-jarige vrouwelijke patiënt meldde zich bij de spoedeisende hulp met pijnlijk oedeem van de bovenste ledematen. Laboratoriumonderzoek toonde creatinekinase (CPK) aan in de buurt van 2.500 U/L (normaal bereik 35-175 U/L). Zij meldde geen vermoeidheid of spierzwakte. Zij werd ontslagen, maar kwam niet op de vervolgafspraak. Twee maanden later ontwikkelde ze huiduitslag op de handen met hyperkeratose, schilferige en geruwde huid op de vingertoppen. Ze werd opgenomen in het ziekenhuis en bij opname had ze monteurshanden, artritis van de polsen en knieën, het fenomeen van Raynaud, CPK 8.511 U/L, en normale spierkracht. Een elektromyogram was binnen de normale grenzen, een spierbiopsie was negatief voor myositis en vasculitis, alanine aminotransferase (ALT) was 291 U/L (normaal bereik 8-40 U/L), aspartaat aminotransferase (AST) 230 U/L (normaal bereik 8-45 U/L) en lactaat dehydrogenase (LDH) was 679 U/L (normaal bereik, 0-248 U/L) (tabel 1).
Immunologische screening toonde positieve antinucleaire antilichamen (ANA) met een titer van 1/160 en een nucleolair patroon, positieve anti-Jo-1 en anti-Ro/SSA auto-antilichamen, terwijl tests voor anti-La/SSB, anti-scl70, anti-SRM antilichamen en reumafactor negatief waren. HLA klasse I typering was A2,A19,A31,B13,B48,Cw6. Een hoge-resolutie borst computertomografie (HRCT) scan toonde grondglas troebelingen aan de bases bilateraal (figuur 1) en verdikking rond bronchiën. Spirometrie onthulde restrictief type longziekte met geforceerde vitale capaciteit (FVC) op 77,9% voorspeld, (geforceerd expiratoir volume) FEV1 op 74,8% voorspeld en totale longcapaciteit (TLCO) op 65,2% voorspeld (tabel 1). Echocardiogram bij opname was onopvallend. Op basis van de klinische, biochemische en radiologische bevindingen werd de diagnose anti-synthetase syndroom gesteld. Wegens betrokkenheid van de longen werd pulsmethylprednisolon intraveneus toegediend in een dosis van 1 g/dag gedurende 3 opeenvolgende dagen, gevolgd door pulscyclofosfamide 750 mg/m2 IV eenmaal per maand gedurende 6 maanden.
De toestand van de patiënt verbeterde. Hematocriet was 43,5%, aantal witte bloedcellen (WBC) 4080 cellen/mm,3 erytrocytenbezinkingssnelheid (ESR) 8 mm/h, C-reactief proteïne (CRP) 0,2 mg/dL (normaal bereik tabel 1). Een nieuwe HRCT-scan van de longen toonde verbetering ten opzichte van de scan die zes maanden eerder was gemaakt (figuur 2). Na het beëindigen van de cyclofosfamide puls therapie, werd azathioprine gestart met 50 mg tweemaal daags als onderhoudstherapie in combinatie met methylprednisolon 4 mg/d, calcium en cholecalciferol. Achttien maanden na haar eerste presentatie was de patiënte aanzienlijk verbeterd op zowel klinische als biochemische gronden met een hematocriet van 38,7%, CRP, ESR en biochemische markers van spierbetrokkenheid binnen het normale bereik (tabel 1). Echocardiogram toonde normale afmetingen van linker en rechter ventrikel, en een systolische pulmonale arteriële druk van 28 mmHg.
Drie jaar na de presentatie werd de patiënt opnieuw beoordeeld en stabiel bevonden. Laboratoriumonderzoek toonde normale CRP en ESR, normale spierbiochemie, terwijl de cardiale echografie een pulmonale arteriële druk van 29 mmHg toonde. HRCT toonde verbetering van de longaandoening (figuur 3). De patiënt kreeg methylprednisolon 4 mg op alternatieve dagen, azathioprine 50 mg tweemaal daags, calcium en cholecalciferol. Vier jaar na de eerste presentatie was de patiënt stabiel, een röntgenfoto van de borst toonde geen actieve laesies in de longen, en longfunctietesten waren bevredigend (tabel 1). Echocardiogram bleef onopvallend. Hematocriet was 40,7%, ESR, CRP en biochemische markers van spierbetrokkenheid waren binnen het normale bereik (Tabel 1). Botdensitometrie van de linker heup was compatibel met milde osteopenie. Azathioprine werd gestaakt, terwijl methylprednisolon 4 mg werd voortgezet op alternatieve dagen, en alendronaat 70 mg/wk werd toegevoegd.
DISCUSSIE
Anti-synthetasesyndroom wordt gekenmerkt door de aanwezigheid van autoantilichamen tegen een van de vele aminoacyl transfer RNA (tRNA)-synthetasen3 en is een myopathie.4 In de jaren tachtig werden aminoacyl tRNA synthetase autoantilichamen geïdentificeerd en in verband gebracht met idiopathische inflammatoire myopathieën.5 In de jaren ’90 erkenden verschillende groepen dat patiënten met deze antilichamen verschillende klinische kenmerken hadden.6 Personen met het anti-synthetase syndroom hebben een hogere incidentie van longbetrokkenheid en symptomen die kenmerkend zijn voor andere bindweefselaandoeningen, zoals het fenomeen van Raynaud. In het onderhavige geval was longaandoening een dominante bevinding samen met het fenomeen van Raynaud. Het kenmerk van het anti-synthetase syndroom is de aanwezigheid van myositis-specifieke anti-synthetase antilichamen.3 Van de anti-synthetase antilichamen wordt anti-Jo-1, een anti-histidyl-tRNA synthetase, het vaakst geïdentificeerd. Minder vaak voorkomende anti-synthetase antilichamen zijn anti-threonyl (anti-PL7), anti-alanyl (anti-PL12), anti-isoleucyl (anti-OJ), en anti-glycyl (anti-EJ), naast andere antilichamen die niet vaak in de klinische setting worden getest maar wel in de literatuur worden vermeld. De hier gerapporteerde patiënt had positieve anti-Jo-1 antilichamen.
Anti-synthetase syndroom is een myopathie.4 De diagnose van een inflammatoire myopathie is gebaseerd op klinische bevindingen zoals de subacute ontwikkeling van symmetrische spierzwakte en tekenen zoals laboratoriumonderzoeken die skeletspierontsteking en spiervezeldegeneratie en -regeneratie aantonen. De gemakkelijkst beschikbare test om betrokkenheid van de skeletspieren aan te tonen is een verhoogd niveau van spiereenzymen, voornamelijk CPK en andere zoals LDH, ALT, AST en aldolase. In het geval dat hier wordt beschreven, was het CPK zeer verhoogd bij de presentatie, reageerde het op behandeling met immunosuppressieve therapie en bleef het normaal, wat wijst op remissie van de ziekte na vier jaar follow-up. Er is gerapporteerd dat patiënten met anti-synthetase geen klassieke myopathische symptomen hebben, of dat myopathie zich in latere stadia van de ziekte kan manifesteren.7 In overeenstemming hiermee is het opmerkelijk dat onze patiënt bij de presentatie geen spierzwakte meldde, ondanks extreem hoge spiereiwitten die duiden op spierbetrokkenheid. Bij patiënten met interstitiële longziekte zouden bevindingen in de handen zoals schilfering en hyperkeratose aanleiding moeten geven tot het testen van anti-synthetase antilichamen en het meten van spiereiwitten om uit te sluiten dat er subklinische myositis aanwezig is.
In 2010 stelden Connors et al.8 diagnostische criteria voorgesteld voor het anti-synthetase syndroom (tabel 2), volgens welke de aanwezigheid van een anti-aminoacyl tRNA synthetase antilichaam vereist is, evenals een of meer van verschillende klinische kenmerken, namelijk het fenomeen van Raynaud, artritis, interstitiële longziekte, koorts en monteurshanden. In 2011 stelden Solomon et al.9 ook diagnostische criteria voor het anti-synthetasesyndroom (tabel 3) voor, volgens welke de aanwezigheid van een anti-aminoacyl tRNA synthetase antilichaam vereist is plus twee belangrijke of één belangrijk en twee minder belangrijke criteria, waarbij de belangrijke criteria interstitiële longziekte en polymyositis of dermatomyositis zijn, en de minder belangrijke criteria artritis, het fenomeen van Raynaud en mechanische handen. De hier beschreven patiënt voldeed aan beide reeksen criteria voor de diagnose van het anti-synthetasesyndroom, voorgesteld door Connors et al8 of Solomon et al.9
HRCT wordt gebruikt in de follow-up van patiënten met interstitiële longziekten. In een studie uit 2015 van patiënten met anti-synthetase syndroom10 tractie bronchiectase, waren ground glass opacities en reticulation de meest voorkomende bevindingen bij presentatie. Bij de hierboven beschreven patiënt was ground glass opacities de predominante bevinding bij presentatie.
Immunosuppressieve therapie is vereist voor de behandeling van anti-synthetase syndroom; de eerstelijnstherapie zijn corticosteroïden en azathioprine of mycofenolaat mofetil wordt gebruikt als aanvullende therapie.11 Methotrexaat is met succes gebruikt voor de behandeling van het anti-synthetasesyndroom.12 Mycofenolaatmofetil is ook met succes gebruikt in een geval van refractair anti-synthetasesyndroom.13 Rituximab is ook met succes gebruikt voor de behandeling van het anti-synthetasesyndroom,14 zelfs in refractaire gevallen.15 In het hier beschreven geval werden corticosteroïden als pulsmethylprednisolon, gevolgd door pulscyclofosfamide en daarna prednison en azathioprine gebruikt met een goede respons; volledige remissie van de aandoening werd waargenomen.
Tot besluit wordt het geval beschreven van een patiënt met het anti-synthetasesyndroom die zich presenteerde met interstitiële longziekte. De patiënt reageerde goed op behandeling met puls-methylprednisolon, daarna puls-cyclofosfamide gevolgd door prednison en azathioprine met daaropvolgende volledige remissie van de aandoening. Het anti-synthetasesyndroom is een myopathie waarbij interstitiële longaandoeningen kunnen worden waargenomen. Patiënten met interstitiële longaandoeningen die zich manifesteren met verdikte of geruwde huid in de handen moeten onmiddellijk worden geëvalueerd op myopathie, zodat de aandoening goed en snel kan worden behandeld.