US Pharm. 2016;41(6):HS14-HS18.
ABSTRACT: De ziekte van Graves is een auto-immuunaandoening die optreedt wanneer het immuunsysteem de schildklier aanvalt en ervoor zorgt dat deze te veel schildklierhormoon gaat produceren (hyperthyreoïdie). De precieze oorzaak van de ziekte van Graves is niet bekend. De aandoening kan iedereen op elke leeftijd treffen, maar komt vaker voor bij vrouwen. Indien onbehandeld, kan de ziekte van Graves een ernstige, levensbedreigende crisis (d.w.z. schildklierstorm) veroorzaken. De behandeling is er in de eerste plaats op gericht het teveel aan schildklierhormoon te elimineren en de gevolgen van de ziekte op lange termijn tot een minimum te beperken. De behandelingen omvatten radioactief jodium, antithyroïdmedicijnen (propylthiouracil, methimazol) en chirurgie. Bètablokkers kunnen worden gebruikt om de symptomen te verlichten.
De ziekte van Graves is genoemd naar de arts die de aandoening in 1835 in Ierland voor het eerst beschreef -obert J. Graves.1 De ziekte wordt ook wel de ziekte van Basedow genoemd – genoemd naar een Duitse arts, Karl Adolph von Basedow, die de aandoening ook in 1840 beschreef. Hij wist niet dat Graves dezelfde ziekte een paar jaar eerder had beschreven. De term ziekte van Basedow wordt meer gebruikt op het Europese vasteland; in de Verenigde Staten wordt het de ziekte van Graves genoemd.1
De schildklier, een vlindervormige klier vooraan in de hals, is een belangrijk orgaan van het endocriene systeem.2 Deze klier geeft de hormonen thyroxine (T4) en triiodothyronine (T3) af, die de stofwisseling van het lichaam regelen.3-6 Schildklierhormoon helpt het lichaam energie te verbruiken, warm te blijven en de hersenen, het hart, de spieren en andere organen goed te laten functioneren. Het regelen van de stofwisseling is belangrijk voor het regelen van stemming, gewicht en mentale en fysieke energieniveaus. Wanneer het lichaam te veel schildklierhormoon produceert, wordt de aandoening hyperthyreoïdie genoemd. Een onderactieve schildklier leidt tot hypothyreoïdie.
Omdat schildklierhormonen van invloed zijn op verschillende lichaamssystemen, kunnen tekenen en symptomen geassocieerd met de ziekte van Graves veelomvattend zijn en het algehele welzijn van een persoon aanzienlijk beïnvloeden. Veel voorkomende tekenen van hypothyreoïdie zijn lusteloosheid, droge huid, broos haar en broze vingernagels, en gevoeligheid voor koude temperaturen.3,4 Typische tekenen van hyperthyreoïdie zijn vaak net het tegenovergestelde en omvatten tachycardie, warmtegevoeligheid, en een vochtige, vette huid.3-7 Hoewel een aantal aandoeningen kan leiden tot hyperthyreoïdie, is de ziekte van Graves een veel voorkomende oorzaak.
Hoewel de ziekte van Graves iedereen kan treffen, komt ze vaker voor bij vrouwen en begint ze voor de leeftijd van 40 jaar.1,7-9 De incidentie is ongeveer 1 op 2.000 mensen (0,05%). Factoren die het risico op de ziekte van Graves verhogen, worden beschreven in TABEL 1.4,8,10,11
Pathofysiologie
De ziekte van Graves is een auto-immuunaandoening die kan optreden wanneer het immuunsysteem ten onrechte gezond schildklierweefsel aanvalt, wat leidt tot overactiviteit van de schildklier. Normaal gesproken wordt de schildklierfunctie geregeld door een hormoon dat door de hypofyse wordt afgegeven. Indien nodig produceert het immuunsysteem van het lichaam antilichamen die gericht zijn tegen een specifiek virus, een bacterie of een andere vreemde stof. Bij de ziekte van Graves produceert het lichaam een antilichaam tegen sommige cellen in de schildklier. Het antilichaam dat in verband wordt gebracht met de ziekte van Graves, thyrotropinereceptorantilichaam, bootst het regulerende hypofysehormoon na en overschrijft de normale regulering van de schildklier door het lichaam, waardoor een overproductie van schildklierhormonen ontstaat.2,6,8,9
Deze antilichamen, thyroïd-stimulerende immunoglobulinen (TSI’s) genoemd, veroorzaken dat de schildklier groeit en meer schildklierhormoon maakt dan het lichaam nodig heeft. TSI’s binden zich aan schildkliercelreceptoren, die normaal “aanlegplaatsen” zijn voor schildklierstimulerend hormoon (TSH). TSI’s zorgen er dan voor dat de schildklier gaat groeien en te veel schildklierhormoon gaat produceren, wat tot hyperthyreoïdie leidt. De schildklier kan vergroot raken wanneer het dieet van de patiënt te weinig jodium bevat of wanneer de TSH-niveaus verhoogd raken als reactie op een defect in de normale hormoonsynthese door de schildklier. Bij de ziekte van Graves is bekend dat B- en T-lymfocyten-gemedieerde auto-immuniteit gericht is tegen bekende schildklierantigenen – thyroglobuline, thyroïdperoxidase, natrium-jodidesymporter en de thyrotropinereceptor. De thyrotropinereceptor is het primaire auto-antigeen van de ziekte van Graves en is verantwoordelijk voor de manifestatie van hyperthyreoïdie. Tot de belangrijkste symptomen van hyperthyreoïdie behoren uitpuilende ogen (exophthalmos), warmte-intolerantie, verhoogde energie, tachycardie, slaapproblemen, diarree en angstgevoelens. De tekenen en symptomen die specifiek zijn voor de ziekte van Graves worden opgesomd in TABEL 2.4,10,11 Indien onbehandeld, kan de ziekte van Graves leiden tot ernstige thyrotoxicose of schildklierstorm.9,10,12,13
Ongewone manifestaties van de ziekte van Graves zijn Graves’ dermopathie (een roodkleuring en verdikking van de huid, vaak op de scheenbenen of de bovenkanten van de voeten) en Graves’ ophthalmopathie (een opeenhoping van bepaalde koolhydraten in de huid).2,8
Complicaties van de ziekte van Graves
Er zijn veel complicaties geassocieerd met de ziekte van Graves, waaronder zwangerschapskwesties, hartstoornissen, osteoporose, en schildklierstorm. Mogelijke complicaties tijdens de zwangerschap zijn miskraam, vroeggeboorte, foetale schildklierdisfunctie, slechte foetale groei, maternaal hartfalen en zwangerschapsvergiftiging.4,5,8 Indien onbehandeld, kan de ziekte van Graves leiden tot hartritmestoornissen, veranderingen in de structuur en functie van de hartspieren, en het onvermogen van het hart om voldoende bloed naar het lichaam te pompen.5,8,10 Onbehandelde hyperthyreoïdie kan ook leiden tot zwakke, broze botten.5,8
Thyroid storm is een zeldzame, levensbedreigende complicatie die ook wel versnelde hyperthyreoïdie of thyrotoxische crisis wordt genoemd.2,9,13-16 Het is waarschijnlijker wanneer ernstige hyperthyreoïdie onbehandeld of inadequaat behandeld wordt. Ernstige bijwerkingen zijn koorts, overvloedig zweten, braken, diarree, delirium, ernstige zwakte, toevallen, duidelijk onregelmatige hartslag, geelzucht, ernstig lage bloeddruk, en coma. Schildklierstormen vereisen vaak onmiddellijke spoedeisende hulp.5,8,15
Tests en diagnose
De diagnose van de ziekte van Graves omvat verschillende stappen. Tijdens een lichamelijk onderzoek worden de ogen onderzocht om te zien of ze geïrriteerd zijn of uitpuilen, en of de schildklier vergroot is.8 Hartslag, bloeddruk en eventuele tekenen van trillen worden gecontroleerd. Bloedonderzoek wijst uit dat de TSH- en schildklierwaarden gewoonlijk verhoogd zijn bij de ziekte van Graves.8 De hoeveelheid radioactief jodium die door de schildklier wordt opgenomen en de snelheid waarmee dit gebeurt, helpt bepalen of de ziekte van Graves of een andere aandoening de oorzaak is van de hyperthyreoïdie. Echografie kan aantonen of de schildklier vergroot is, en is het nuttigst bij mensen die geen radioactief jodium kunnen opnemen, zoals zwangere vrouwen. Beeldvormende tests (CT-scan of MRI) kunnen helpen bij het identificeren en diagnosticeren van Graves’ ophthalmopathie.5
Behandeling
De primaire doelen van de behandeling van hyperthyreoïdie zijn het elimineren van het teveel aan schildklierhormoon en het minimaliseren van de gevolgen op lange termijn.9 De behandelingen omvatten radioactief jodium, antithyroïdmedicijnen (propylthiouracil , methimazol ), en chirurgie.2,8-10 Soms worden bètablokkers toegevoegd om symptomatische verlichting te bieden.9,13,15
Radioactieve jodiumtherapie (RIT): De gebruikelijke dosis voor RIT varieert van 5 tot 15 mCi 131I. Over het algemeen zijn hogere doses nodig voor patiënten met grote struma’s of een lage radiojoodopname, of die zijn voorbehandeld met medicijnen tegen de schildklier.15,16
Omdat de schildklier jodium nodig heeft om hormonen te produceren, gaat het radiojood in de schildkliercellen en worden de overactieve schildkliercellen na verloop van tijd vernietigd. De schildklier krimpt, en na enkele weken tot maanden nemen de symptomen van hyperthyreoïdie geleidelijk af.16 RIT kan het risico op nieuwe of verergerde symptomen van Graves’ oftalmopathie verhogen. Deze bijwerking is meestal mild en tijdelijk, maar de therapie mag niet worden toegepast als de persoon al matige tot ernstige oogproblemen heeft. Andere bijwerkingen van deze therapie zijn een gevoelige nek en een tijdelijke stijging van de schildklierhormoonspiegel. Omdat deze behandeling de algehele schildklierfunctie kan doen afnemen, wordt RIT gewoonlijk niet toegepast bij zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven. Andere behandelingen om het lichaam van normale hoeveelheden schildklierhormoon te voorzien, kunnen nodig zijn. Patiënten die momenteel geneesmiddelen tegen de schildklier gebruiken, moeten ten minste 2 dagen voor de inname van het radiofarmacon met de medicatie stoppen.11,16 Met radioactief jodium is het doel van de therapie een hypothyroïde toestand te veroorzaken door de vernietiging van de schildklier, die gewoonlijk 2 tot 3 maanden na de toediening van het geneesmiddel optreedt. De absolute contra-indicatie voor radiojodium is zwangerschap.14,16,17
Antithyroïdemedicatie (ATM): ATM’s werken door het gebruik van jodium door de schildklier voor de productie van hormonen te blokkeren.5,11 Deze medicijnen omvatten oraal PTU en MMI. PTU kan worden gebruikt wanneer patiënten MMI, radioactief jodium of chirurgie niet verdragen. Wanneer deze geneesmiddelen worden gebruikt, kan na verloop van tijd een terugval van hyperthyreoïdie optreden. ATM’s blokkeren de koppelingsreactie van monoiodotyrosine en diiodotyrosine om T4 en T3 te produceren, waardoor de synthese van schildklierhormoon effectief wordt voorkomen.9,11 Bovendien remt PTU, maar niet MMI, de perifere omzetting van T4 in T3.9 De aanvankelijke orale doses PTU liggen tussen 300 en 600 mg per dag (maximale dagdosis = 1200 mg). De initiële orale doses van MMI, dat 10 keer krachtiger is dan PTU, variëren van 30 tot 60 mg per dag (maximale dagdosis = 120 mg).9,11,13 Hoewel deze medicijnen traditioneel in drie tot vier doses per dag worden toegediend, kunnen ze ook als enkele dosis worden toegediend.9 Klinische verbetering wordt meestal na 4 tot 8 weken waargenomen, waarna de dosis volgens een maandelijks schema moet worden afgebouwd.9 Typische orale onderhoudsdoses voor elk middel zijn 50 tot 300 mg voor PTU en 5 tot 30 mg voor MMI. De behandeling moet 12 tot 24 maanden worden voortgezet als het doel is levenslange remissie te bereiken.9,11,13
ATM’s kunnen voor of na RIT worden gebruikt als aanvullende behandeling. Bijwerkingen van beide geneesmiddelen zijn onder meer huiduitslag, gewrichtspijn, leverfalen en een afname van het aantal ziektebestrijdende witte bloedcellen. Vanwege het risico op geboorteafwijkingen wordt MMI gewoonlijk niet gebruikt voor de behandeling van zwangere vrouwen in het eerste trimester. PTU kan worden beschouwd als het geneesmiddel van keuze net voor en tijdens het eerste trimester van de zwangerschap. De FDA heeft een black box-waarschuwing voor PTU uitgegeven, waarin wordt aangegeven dat het mogelijk fatale of ernstige leverschade en acuut leverfalen kan veroorzaken bij volwassenen en pediatrische patiënten.18
Bèta-blokkers: Deze medicijnen remmen de productie van schildklierhormonen niet, maar blokkeren wel het effect van hormonen op het lichaam. Ze kunnen worden gebruikt om onregelmatige hartslag, beven, angst of prikkelbaarheid, warmte-intolerantie, zweten, diarree en spierzwakte te verlichten. Bètablokkers die gewoonlijk worden gebruikt zijn propranolol, atenolol, metoprolol, lopressor en nadolol. Omdat bètablokkers het beheer van astma en diabetes kunnen bemoeilijken, moeten die patiënten deze geneesmiddelen met voorzichtigheid gebruiken.5,11
Chirurgie: Chirurgie om de schildklier geheel of gedeeltelijk te verwijderen (thyroïdectomie of subtotale thyroïdectomie) is ook een optie voor de behandeling van de ziekte van Graves. Na de ingreep zullen patiënten waarschijnlijk een behandeling nodig hebben om het lichaam van normale hoeveelheden schildklierhormoon te voorzien. Risico’s van de operatie zijn onder andere mogelijke beschadiging van de stembanden en de bijschildklieren. De bijschildklieren produceren een hormoon dat het calciumgehalte in het bloed regelt. Complicaties zijn zeldzaam onder de zorg van een chirurg met ervaring in schildklierchirurgie.5,11
Behandeling van Graves’ Ophthalmopathie
Graves’ ophthalmopathie kan worden verdeeld in twee klinische fasen: de inflammatoire fase en de fibrotische fase.5 De inflammatoire fase wordt gekenmerkt door oedeem en afzetting van glycosaminoglycaan in de extraoculaire spieren. Dit resulteert in de klinische manifestaties van orbitale zwelling, staren, diplopie, periorbitaal oedeem, en, soms, pijn. Graves’ ophthalmopathie verbetert niet altijd met behandeling voor de ziekte van Graves. De symptomen van Graves’ ophthalmopathie (TABEL 3) kunnen zelfs verergeren gedurende 3 tot 6 maanden. Daarna stabiliseren de tekenen en symptomen zich meestal een jaar of zo en beginnen dan beter te worden, vaak uit zichzelf. Lichte symptomen van Graves’ oftalmopathie kunnen worden behandeld met OTC-kunsttranen overdag en smerende gels ’s nachts.5
Als de symptomen ernstiger zijn, kan de arts verschillende behandelingen aanbevelen, waaronder corticosteroïden, decompressiechirurgie van de oogkas, orbitale radiotherapie en niet-farmacologische therapieën. Behandeling met prednison kan nodig zijn om de zwelling achter de oogbollen te verminderen.11 Bijwerkingen van corticosteroïden zijn onder meer vochtretentie, gewichtstoename, verhoogde bloedglucosespiegels, verhoogde bloeddruk en stemmingswisselingen. Orbitale decompressiechirurgie is een procedure waarbij het bot tussen de oogkas (orbit) en de sinussen, de luchtruimten naast de orbit, wordt verwijderd.11 Hierdoor krijgen de ogen ruimte om terug te gaan naar hun oorspronkelijke positie. Deze behandeling wordt meestal gebruikt als druk op de oogzenuw het verlies van het gezichtsvermogen dreigt. Mogelijke complicaties zijn dubbelzien. Orbitale radiotherapie maakt gebruik van gerichte röntgenstralen gedurende een aantal dagen om een deel van het weefsel achter de ogen te vernietigen.2,11
Lifestyle and Home Remedies: Goed eten en lichaamsbeweging kunnen de verbetering van sommige symptomen tijdens de behandeling versterken. Omdat de schildklier de stofwisseling regelt, kan de patiënt de neiging hebben om aan te komen wanneer de hyperthyreoïdie wordt gecorrigeerd. Broze botten kunnen ook voorkomen bij de ziekte van Graves, en gewichtdragende oefeningen kunnen helpen de botdichtheid te behouden.2,4,6
Patiënten kunnen koele kompressen op hun ogen aanbrengen, omdat het toegevoegde vocht kalmerend kan werken. Patiënten moet ook worden geadviseerd een zonnebril te dragen om de gevoeligheid voor ultraviolette (UV) stralen en fel licht te verminderen. Smerende oogdruppels kunnen het droge, krassende gevoel aan de oppervlakte van de ogen verlichten. Een gel op basis van paraffine, zoals Refresh Lacri-Lube, kan ’s nachts worden aangebracht. Patiënten moeten het hoofd van hun bed hoger leggen. Door het hoofd hoger te houden dan de rest van het lichaam wordt vochtophoping in het hoofd verminderd en kan de druk op de ogen worden verlicht. Tenslotte moeten patiënten worden geadviseerd niet te roken, aangezien roken Graves’ ophthalmopathie verergert.
Behandeling van Graves’ Dermopathie
Gebruik van OTC crèmes of zalven die hydro-cortison bevatten, kunnen helpen de zwelling en roodheid te verlichten. Daarnaast kan het gebruik van compressiewraps voor de benen gunstig zijn.5,11
Conclusie
Farmacotherapie voor de ziekte van Graves is complex maar behandelbaar. Aangezien het gewenste resultaat van antischildkliermedicatie de vernietiging van de schildklier is en een hypothyreoïdie veroorzaakt, moeten patiënten voortdurend klinisch worden gecontroleerd, worden geadviseerd (TABEL 4) en hun schildklier levenslang vervangen door schildklierhormoon.
1. Ellis H. Robert Graves: 1796-1852. Br J Hosp Med (Lond). 2006;67(6):313.
2. Yeung SJ. Ziekte van Graves. Overzicht. Medcape. 18 november 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview. Geraadpleegd op 8 maart 2016.
3. Garber JR, Cobin RH, Gharib H, et al. Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Endocr Pract. 2012;18(6):988-1028.
4. Ziekte van Graves. MedlinePlus. April 21, 2015. www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/000358.htm. Accessed March 8, 2016.
5. Cockerham KP, Chan SS. Schildklier oogziekte. Neurol Clin. 2010;28:729-755.
6. Yeung SJ. Ziekte van Graves. Epidemiologie. Medcape. 18 november 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a6. Accessed March 8, 2016.
7. Woeber KA. Update over het beheer van hyperthyreoïdie en hypothyreoïdie. Arch Fam Med. 2007;9(8):743-747.
8. Ziekte van Graves. Risicofactoren. Mayo Clinic. www.mayoclinic.org/diseases-conditions/graves-disease/basics/risk-factors/con-20025811. Accessed March 8, 2016.
9. Yeung SJ. Ziekte van Graves. Achtergrond. Medcape. 18 november 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a4. Accessed March 8, 2016.
10. Yeung SJ. Ziekte van Graves. Pathofysiologie. Medcape. 18 november 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-overview#a5. Accessed March 8, 2016.
11. Yeung SJ. Graves disease treatment & management. 18 november 2015. http://emedicine.medscape.com/article/120619-treatment. Accessed March 8, 2016.
12. Nayak B, Burman K. Thyrotoxicosis and thyroid storm. Endcrinol Metab Clin North Am. 2006;35(4):663-686.
13. Mandel SJ, Larsen PR, Davies TF. Thyrotoxicose. In: Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR, Kronenberg HM, eds. Williams Textbook of Endocrinology. 12th ed. Philadelphia, PA: Elsevier Saunders; 2011:362-405.
14. Bhattacharyya A, Wiles PG. Thyrotoxische crisis presenterend als acuut abdomen. 1997;90(12):681-682.
15. Bahn RS, Burch HB, Cooper DS, et al. Hyperthyroidism and other causes of thyrotoxicosis: management guidelines of the American Thyroid Association and American Association of Clinical Endocrinologists. Endocr Pract. 2011;17(3):456-520.
16. McDermott MT, Kidd GS, Dodson LE, et al. Radiojood-geïnduceerde schildklierstorm. Case report and literature review. Am J Med. 1983;75(2):353-359.
17. Read CH Jr, Tansey MJ, Menda Y. 36-year retrospective analysis of the efficacy and safety of radioactive iodine in treating young Graves’ patients. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89(9):4229-4233.
18. FDA Drug Safety Communication. Nieuwe boxed warning voor ernstige leverschade met propylthiouracil. 21 april 2010. www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInformationforPatientsandProviders/ucm209023.htm. Accessed March 8, 2016.