Acute auto-immuun hepatitis: Clinical presentation and treatment outcomes | Annals of Hepatology

4Discussie

In deze studie hebben we de klinische, biochemische en histologische kenmerken geanalyseerd, samen met de behandelingsresultaten en de mortaliteit bij patiënten met AIH dat acuut is ontstaan. Deze presentatie is uniek en verschilt van klassieke AIH. In een eerdere studie toonden wij aan dat bijna een derde van de patiënten met AIH een acute presentatie had op het moment van diagnose. Dit cijfer lag dicht bij de 36,4% die voor West-Soedi-Arabië werd gerapporteerd. Anderzijds hebben internationale rapporten over acuut begin van AIH verschillende percentages van verschillende studies aangetoond. Bijvoorbeeld, wanneer de diagnose van acute presentatie gebaseerd was op biochemische parameters, varieerde acute AIH van 5,6% tot 26%. Wanneer de definitie van acute presentatie echter gebaseerd was op histologische kenmerken en de aanwezigheid van centrilobulaire necrose (CLN), steeg het percentage acute AIH tot 31,7% en in sommige rapporten zelfs tot 87%. In ons cohort verschilde de leeftijd waarop acute AIH werd vastgesteld niet van de leeftijd die werd gerapporteerd voor klassieke AIH. Echter, de gemiddelde leeftijd van onze patiënten is veel lager in vergelijking met enkele internationale studies die een gemiddelde leeftijd van 42-58 jaar rapporteerden. Bovendien komt acute AIH voor in een breed spectrum van leeftijdsgroepen (13 tot meer dan 80 jaar). De meerderheid van onze patiënten was vrouwelijk, een patroon dat typisch is voor auto-immuunziekten, waaronder AIH, en we bevestigden dat de acute vorm geen uitzondering was. Gebaseerd op de biochemische en histologische parameters, hebben verschillende eerdere rapporten over acuut begin van AIH de ziekte onderverdeeld in echte (echte) acuut begin van AIH en acute exacerbatie van reeds bestaande chronische AIH . Dit is in overeenstemming met onze studie, waarin 8,6% van de patiënten splenomegalie vertoonde, wat wijst op portale hypertensie, en de leverbiopsies van bijna 40% gevorderde fibrose vertoonden. Deze bevinding is niet ongewoon aangezien AIH gekenmerkt wordt door een sluipend beloop met fasen van exacerbatie en remissie. De oorspronkelijke en vereenvoudigde diagnostische scoringsystemen voor AIH zijn minder accuraat in het diagnosticeren van acuut beginnende AIH. Dit vormt traditioneel een diagnostische uitdaging die leidt tot vertragingen in de diagnose en, bijgevolg, in het initiëren van immunosuppressie . Dergelijke vertragingen in de behandeling van de ziekte kunnen de ziekte doen evolueren naar de fulminante vorm van AIH, die een onmiddellijke levertransplantatie kan vereisen. In ons cohort liet de relatief lange follow-up ons toe om de respons op de behandeling in overweging te nemen en hielp ons bij het identificeren van gevallen die uitgesloten hadden kunnen worden op basis van hun initiële scores. Wij gebruikten transaminasespiegels die hoger waren dan 10 keer de normale bovengrens als onderdeel van de definitie van acute hepatitis. Eerdere rapporten hebben een vergelijkbare definitie gebruikt voor acuut begin van AIH met een serum ALT van 5-10 maal de normale bovengrens. Het auto-immuun profiel toonde aan dat ANA en ASMA positiviteit geïsoleerd of beide samen in ongeveer 90% van de gevallen. Dit is vergelijkbaar met rapporten van Yamamoto et al. en Fujiwara et al. , maar hoger dan beschreven door anderen . Verhoogd serum IgG is een belangrijke biochemische indicator die gebruikt wordt bij de diagnose van AIH. In de huidige studie waren de IgG niveaus hoger in vergelijking met wat we eerder rapporteerden voor klassieke AIH . Terwijl Dohmen et al. een gelijkaardige tendens rapporteerden, hebben sommige auteurs een lager serum IgG gerapporteerd in vergelijking met chronische AIH en een normaal IgG bij ongeveer 30-47% van de patiënten. Histologische analyse toonde aan dat de meerderheid van onze patiënten matige tot ernstige ontsteking had, maar het was onduidelijk of dit een invloed had op de algemene prognose.

Fibrose was zeer prevalent in dit cohort van patiënten ondanks hun acute presentatie en werd geassocieerd met slechte overleving. Ook in eerdere studies naar AIH met een acuut begin werd ernstige acute ontsteking met CLN gevonden bij patiënten met AIH met een acuut begin. Verschillende onderzoekers hebben aangetoond dat 55-65% van de patiënten met acute AIH bij histologisch onderzoek aanwijzingen vertoonden van chroniciteit. De initiële algemene respons op de behandeling was uitstekend met een complete respons van 80%. In verschillende rapporten werd aangetoond dat de respons op acute AIH vergelijkbaar was met die op chronische AIH, maar de gerapporteerde respons varieerde van 36 tot 100%. Yamamoto e.a. vonden dat het gebruik van pulserende steroïden geen invloed had op het resultaat van de patiënt in vergelijking met een conventioneel steroïdendoseringsschema. Dit waargenomen verschil in respons kan het gevolg zijn van verschillende definities van acuut begin van AIH die worden gebruikt voor de diagnose.

Het falen van de behandeling kan leiden tot progressie naar de fulminante vorm van acuut begin van AIH, die dringend levertransplantatie vereist en mortaliteit veroorzaakt. In deze studie had 2,9% van de patiënten met acute vorm van AIH een levertransplantatie nodig en dit percentage is vergelijkbaar met dat van Yamamoto et al. Daarentegen rapporteerden Yeoman et al. een levertransplantatie van 48% in hun cohort; dit zou te wijten kunnen zijn aan het feit dat zij patiënten met ernstige (fulminante) vormen van acute AIH hadden opgenomen. Ongeveer een vijfde van onze patiënten bereikte geen remissie. Deze patiënten hebben meer kans op een fulminant beloop of zelfs mortaliteit. Yamamoto et al. toonden aan dat een acute ernstige presentatie van AIH, maar geen acute exacerbatie van chronische AIH, meer kans gaf op overlijden tijdens de follow-up. Jammer genoeg zijn er bij AIH geen specifieke en meetbare biomarkers die correleren met de pathogenese, ziekteprogressie, terugval, remissie, of respons op behandeling. Enkele biomarkers worden echter gebruikt als belangrijke therapeutische indicatoren: microribonucleïnezuren, oplosbare geprogrammeerde dood-1 (sPD-1), macrofaag migratie remmende factor (MIF), oplosbare CD163, B-cel activerende factor (BAFF), en metabolietpatronen in het bloed. Er is voorgesteld dat deze markers specifieke kenmerken bezitten die hun belang als surrogaatmarkers van het ontstekingsproces, dat tijdens de behandeling kan worden gevolgd, versterken. Nishikawa et al. meldden dat serum BAFF en interferon-γ-induceerbaar proteïne-10 (IP-10) niveaus nuttig zijn om de graad van leverontsteking bij AIH te beoordelen. Aarslev et al. onderzochten patiënten met actieve AIH, partiële respons, en complete respons op standaard therapie. Zij vonden dat de sPD-1 niveaus hoger waren bij patiënten met actieve AIH en bij gedeeltelijk responders in vergelijking met volledig responders. Assis et al. toonden aan dat een MIF polymorfisme geassocieerd is met de ernst van de ziekte bij AIH, zoals aangegeven door een verhoogd ALT, en een volgehouden steroïdtherapie vereist.

De huidige studie heeft een paar beperkingen. We waren niet in staat om te testen op een van de bovengenoemde biomarkers omdat ze niet beschikbaar waren voor de dagelijkse klinische praktijk in onze centra. Uitgebreide biochemische profilering zou in toekomstige studies moeten worden opgenomen om de identificatie van prognostische biomarkers te vergemakkelijken. De retrospectieve aard van deze studie en het ontbreken van een gestandaardiseerd protocol voor behandeling en follow-up beperken ook onze mogelijkheden om causale verbanden te leggen tussen de gegevens. Toekomstige lange termijn, multicenter, prospectieve studies zijn nodig om de ziekte beter te begrijpen en de diagnose ervan te onderbouwen, vooral voor patiënten met acute hepatitis met onduidelijke etiologie. Voordelen van deze studie zijn dat het een multicenter studie is met een relatief hoog aantal patiënten, gezien de ongewone aard van de ziekte waar het hier om gaat. Bovendien maakte de lange duur van de follow-up een ongekend onderzoek mogelijk naar de langetermijnbehandelingsresultaten van acuut optredende AIH. Deze studie belichtte verschillende klinisch relevante aspecten van een relatief zeldzame ziekte die wereldwijd beperkt onderzocht is. De hier beschreven bevindingen bevestigen dat vroege diagnose en tijdige behandeling van cruciaal belang zijn om de progressie naar leverfalen te stoppen, de noodzaak voor levertransplantatie te verminderen, en de overleving te vergroten.

5Conclusie

Acute onset AIH is een ziekte die vroege diagnose en behandeling vereist om een gunstige uitkomst voor de patiënt te garanderen. In deze studie hebben wij de klinische, biochemische en histologische kenmerken van deze ziekte beschreven, evenals de lange-termijn respons op therapie en overleving. Verhoogde transaminasen en IgG met positieve ANA en ASMA zijn de kenmerken van acuut optredende AIH, maar de afwezigheid van deze parameters sluit een positieve diagnose niet volledig uit. Een groot deel van onze patiënten vertoonde aanzienlijke fibrose en cirrose ondanks de acute presentatie. Over het geheel genomen zagen wij een uitstekende initiële respons op de behandeling; de mortaliteit op lange termijn was echter hoger dan bij de algemene patiëntenpopulatie, vooral bij patiënten met cirrose.

Afkortingen

AIH

autoimmuunhepatitis

LFTs

leverfunctietesten

ALT

alaninetransaminase

AST

aspartaattransaminase

ALP

alkalinefosfatase

GGT

gamma-glutamyl transferase

TB

totale bilirubine

INR

international normalized ratio

ANA

antinucleair antilichaam

ASMA

anti-gladde spier antilichaam

AMA

anti-mitochondriaal antilichaam

IgG

immunoglobuline G

IgM

immunoglobuline M

Financiële ondersteuning

De auteurs van dit manuscript hebben geen subsidie of financiering ontvangen van publieke of commerciële instanties.

Belangenconflicten

Geen belangenconflicten bekend te maken.