De studie, die op 25 juli online werd gepubliceerd in het tijdschrift Science, toont aan dat gezonde muizen veel Clostridia hebben – een klasse van 20 tot 30 bacteriën – maar dat muizen met een verzwakt immuunsysteem deze microben uit hun darmen verliezen naarmate ze ouder worden. Zelfs wanneer ze een gezond dieet krijgen, worden de muizen onvermijdelijk zwaarlijvig. Door deze klasse microben aan deze dieren terug te geven, konden ze slank blijven.
June Round, Ph.D., universitair hoofddocent pathologie aan de U of U Health, is co-senior auteur van de studie, samen met U of U Health research assistant professor W. Zac Stephens, Ph.D. Charisse Petersen, Ph.D., een afgestudeerde student in die tijd, leidde het onderzoek.
“Nu we de minimale bacteriën hebben gevonden die verantwoordelijk zijn voor dit afslankeffect, hebben we de mogelijkheid om echt te begrijpen wat de organismen doen en of ze therapeutische waarde hebben,” zegt Round.
Resultaten van deze studie wijzen al in die richting. Petersen en collega’s ontdekten dat Clostridia gewichtstoename voorkomt door het vermogen van de darm om vet op te nemen te blokkeren. Muizen die experimenteel werden behandeld zodat Clostridia de enige bacteriën waren die in hun darm leefden, waren magerder met minder vet dan muizen die helemaal geen microbioom hadden. Zij hadden ook lagere niveaus van een gen, CD36, dat de opname van vetzuren door het lichaam regelt.
Deze inzichten zouden kunnen leiden tot een therapeutische aanpak, zegt Round, met voordelen boven de ontlastingstransplantaties en probiotica die nu op grote schaal worden onderzocht als manieren om een gezonde microbiota te herstellen. Therapeutica zoals deze, die zijn gebaseerd op het overbrengen van levend microbioom naar de darm, zullen niet voor iedereen werken als gevolg van verschillen in dieet en andere factoren die van invloed zijn op welke bacteriën kunnen overleven en gedijen.
De huidige studie ontdekte dat een of meer moleculen geproduceerd door Clostridia de darm verhinderden vet te absorberen. De volgende stap is om deze moleculen te isoleren en verder te karakteriseren hoe ze werken om te bepalen of ze kunnen inspireren tot gerichte behandelingen voor obesitas, diabetes type 2, en andere gerelateerde stofwisselingsstoornissen.
“Deze bacteriën zijn geëvolueerd om met ons te leven en ons te profiteren,” zegt Petersen. “We kunnen veel van hen leren.”
Een goede verdediging is de beste aanval
De ontdekking dat muizen met een gecompromitteerd immuunsysteem er niets aan konden doen dat ze zwaarlijvig werden, was een ontdekking die bijna niet was gebeurd. Serendipiteit bracht Petersen op het juiste moment in het lab om te zien dat muizen die genetisch gemanipuleerd waren om myd88 te missen, een gen dat centraal staat in de immuunrespons, “zo dik als pannenkoeken” waren. Ze had de knaagdieren langer dan gebruikelijk oud laten worden, waardoor een niet-gewaardeerd verband tussen immuniteit en obesitas aan het licht kwam.
Toch gaf de observatie geen antwoord op de vraag waarom de dieren te dik werden.
Op basis van eerder onderzoek dat ze in het Round-lab had uitgevoerd, vermoedde ze dat het microbioom erbij betrokken was. Zij had helpen aantonen dat een van de taken van het immuunsysteem is om het evenwicht te bewaren tussen de diverse bacteriën in de darm. Een verstoring van het afweersysteem van het lichaam kan ertoe leiden dat bepaalde bacteriesoorten gaan domineren over andere. Soms heeft deze verschuiving een negatieve invloed op de gezondheid.
Volgens een soortgelijke logica stelden Petersen en collega’s vast dat de zwaarlijvigheid die bij muizen met een verzwakt immuunsysteem werd waargenomen, het gevolg was van het falen van het afweersysteem van het lichaam om bacteriën op de juiste manier te herkennen. Deze muizen produceerden minder antilichamen die zich normaal gesproken als doelzoekende projectielen op het microbioom richten. Deze verandering maakte de darm minder gastvrij voor Clostridia, wat leidde tot meer vetopname en overmatige gewichtstoename. Na verloop van tijd ontwikkelden de muizen ook tekenen van diabetes type 2.
Round wijst erop dat onderzoek door anderen heeft aangetoond dat mensen die zwaarlijvig zijn een vergelijkbaar gebrek aan Clostridia hebben, wat de situatie bij deze muizen weerspiegelt. Er zijn ook aanwijzingen dat mensen die zwaarlijvig zijn of diabetes type 2 hebben, een suboptimale immuunrespons hebben. De hoop is dat het begrijpen van deze verbanden nieuwe inzichten zal opleveren in het voorkomen en behandelen van deze alomtegenwoordige gezondheidsaandoeningen.
“We zijn gestuit op een relatief onontgonnen aspect van type 2 diabetes en obesitas,” zegt Round. “Dit werk zal nieuwe onderzoeken openen over hoe de immuunrespons het microbioom en metabole ziekten reguleert.”