Epithelien, aus denen das Nephron besteht, üben in der Niere wichtige Funktionen aus. Im Glomerulus sorgen Podozyten für eine normale glomeruläre Architektur und Barrierefunktion. Entlang des Tubulus sind die Epithelzellen an der Umwandlung des glomerulären Filtrats in einen konzentrierten Urin beteiligt, dessen Zusammensetzung so angepasst wird, dass der Organismus in einem stabilen Zustand bleibt. In den letzten zehn Jahren wurden wichtige Fortschritte im Verständnis der Biologie dieser Zellen erzielt. Dabei geht es vor allem um die Differenzierung von Epithelzellen sowohl in der pränatalen als auch in der adulten Niere, um die Rolle von Epithelzellen bei der Entstehung und dem Fortschreiten von Nierenschädigungen und um die Mechanismen, mit denen Nierenschädigungen schließlich repariert werden.
Die fünften Journées Gabriel Richet mit dem Titel „Renal Epithelial Cells: Differenzierung und Plastizität“, fanden am 14. und 15. Juni 2002 in Le Coudray Montceaux bei Paris statt. Dieses Symposium bot ein Forum für Experten auf dem Gebiet der Epithelzellbiologie und der Pathophysiologie der Niere, um die jüngsten Durchbrüche in diesen verschiedenen Bereichen zu diskutieren. Die neuesten Erkenntnisse werden im Folgenden zusammengefasst und in dieser Sonderausgabe des Journal of the American Society of Nephrology ausführlich vorgestellt.
In der embryonalen Niere und Lunge führen spezifische epithelial-mesenchymale Interaktionen zu verschiedenen Aspekten der epithelialen Knospenverzweigung. Vainio wies darauf hin, dass die Lokalisierung von Typ-XVIII-Kollagen, einer Komponente der extrazellulären Matrix (ECM), ein wichtiger Regulator dieses Prozesses sein könnte. Belege für diese Hypothese sind, dass (1) in Studien zur Organogenese die Expression von Typ XVIII-Kollagen auf die Spitze der Epithelknospe in der embryonalen Lunge und auf den Stiel der Harnleiterknospe in der embryonalen Niere beschränkt zu sein scheint, und dass (2) in Experimenten zur Geweberekombination, die eine Interaktion der Harnleiterknospe mit dem Lungenmesenchym ermöglichen, die Expression von Typ XVIII-Kollagen vom Stiel in die Spitzenregion verlagert wird, und dass dieser Prozess von der Expression spezifischer Marker der Lungenentwicklung begleitet wird. Weitere Informationen über die Differenzierung von Epithelknospenzellen und die Umwandlung von Mesenchymzellen in Epithelzellen lieferte Rossert. Er betonte, dass die spezifische raum-zeitliche Expression von Transkriptionsfaktoren wie Pax2, Eya1 und Six2 besonders wichtig ist. Obwohl sich inzwischen zahlreiche Informationen über die Rolle dieser Faktoren in den frühen Phasen der Zelldifferenzierung angesammelt haben, ist weniger über ihre Beteiligung an den Endphasen bekannt.
In der adulten Niere differenzieren sich die Epithelzellen des kortikalen Sammelkanals auf zwei Arten: Die Hauptzellen sind am Wasser-, Natrium- und Kaliumtransport beteiligt, und die interkalierten Zellen vermitteln den Säure-Basen-Transport. Hagege und Richet wiesen 1970 erstmals nach, dass interkalierte Zellen in vivo zwei morphologische Formen aufweisen, deren Anzahl sich in Abhängigkeit vom Säure-Basen-Status ändert. Diese Zellen, die heute als α- und β-Zellen bezeichnet werden, sezernieren nachweislich H+ bzw. HCO3-. Kürzlich bestätigte Al-Awqati mit einem Modell der metabolischen Azidose in vitro die frühere Beobachtung von Hagege und Richet und schlug die Möglichkeit einer Umwandlung von β-Zellen in α-Zellen vor. Die Mechanismen, die der epithelialen „Plastizität“ zugrunde liegen, wurden detailliert beschrieben: saure Medien induzieren die ECM-Lokalisierung eines spezifischen Proteins, Hensin, das wiederum die Polarität des H+- und HCO3- Flusses umkehrt.
Podozyten sind an zahlreichen Erbkrankheiten beteiligt, die den Glomerulus betreffen und durch Proteinurie gekennzeichnet sind. Wie von Gubler dargestellt, hat die Identifizierung von Genmutationen bei diesen Erbkrankheiten die Bedeutung der Podozytenschlitzmembran im Prozess der Permselektivität gezeigt. Zu den Proteinen, die diese Barriere bilden, gehören hauptsächlich Nephrin, Podocin und CD2AP. Jüngste Studien zu Aktinin-4-Genmutationen haben die zusätzliche Rolle des Podozyten-Zytoskeletts hervorgehoben. Podozytenverletzungen, die bei erworbenen Nierenerkrankungen auftreten, können auch zu Veränderungen der Permeabilität führen, was wiederum eine Proteinurie zur Folge hat. So führt beispielsweise bei der membranösen Glomerulonephritis, einer der Hauptursachen des nephrotischen Syndroms, die Anhäufung von Immunablagerungen in engem Kontakt mit den Podozytenfußprozessen zu Veränderungen des Podozytenphänotyps, was wiederum für die Entwicklung einer Proteinurie verantwortlich ist. Überraschend ist, dass die Antigene, die an der Bildung solcher Ablagerungen beteiligt sind, nicht gut charakterisiert sind. Ronco berichtete über den ersten Fall von membranöser Glomerulonephritis, bei dem das Zielantigen als ein konstitutives Antigen identifiziert wurde, das auf Podozyten exprimiert wird (neutrale Endopeptidase). Bei der Glomerulonephritis spielen die Podozyten nicht nur bei der Entstehung glomerulärer Läsionen eine Schlüsselrolle, sondern auch bei der Ausbreitung der zur Glomerulosklerose führenden Prozesse. Bruneval wies auf die faszinierende Möglichkeit hin, dass Podozyten und parietale Epithelzellen in makrophagische Zellen und Myofibroblasten transdifferenzieren können. Der Übergang von Epithel zu Mesenchym würde bei der Bildung von Halbmonden und dem Fortschreiten der Fibrose eine Rolle spielen, zum Beispiel bei der pauci-immunen halbmondförmigen Glomerulonephritis des Menschen, wie die Koexpression von Myofibroblasten- und Epithelmarkern in glomerulären Läsionen nahelegt.
Sobald glomeruläre Läsionen etabliert sind, dehnt sich die Proteinurie aus, was wiederum tubulointerstitielle Entzündungen und Fibrose fördert. Die zellulären Signalwege, die an diesem Prozess beteiligt sind, wurden von Zoja im Detail beschrieben. Urinproteine binden an Megalin und Cubilin am apikalen Pol von Epithelzellen in proximalen Tubuli. Die anschließende Endozytose führt zur Aktivierung der Proteinkinase C, zur Produktion reaktiver Sauerstoffspezies und schließlich zur Verlagerung von NF-κB in den Zellkern. Dieser Transkriptionsfaktor spielt eine Schlüsselrolle bei der Expression von Genen, die an Entzündungen und Fibrose beteiligt sind. Es ist interessant, dass nicht nur die Zusammensetzung der Tubulusflüssigkeit, sondern auch der Tubusfluss an sich den Phänotyp der Epithelzellen im proximalen Tubulus verändert. Essig berichtete, dass die Exposition dieser Zellen in vitro oder in vivo gegenüber einer laminaren Strömung eine Reorganisation des Aktin-Zytoskeletts bewirkt und dadurch die Expression der fibrinolytischen Aktivität verringert. Dies könnte eines der Ereignisse sein, die dem Umbau der ECM nach der Zerstörung von Nephronen bei verschiedenen Nephropathien zugrunde liegen. Tatsächlich ist unter diesen Bedingungen die tubuläre Durchflussrate in den verbleibenden funktionellen Nephronen erhöht.
Die Wiederherstellung der Nierenfunktion nach schweren Verletzungen hängt vom Ersatz nekrotischer Epithelzellen durch funktionelles Epithel ab. Die neuen Epithelzellen können von niereneigenen und/oder aus dem Knochenmark stammenden Stammzellen stammen. Dass Stammzellen aus dem Knochenmark an der tubulären Regeneration beteiligt sind, wurde nach akuter tubulärer Nekrose sowohl in experimentellen Modellen als auch beim Menschen beobachtet. Durch die Analyse von Nieren, die von weiblichen auf männliche Personen transplantiert wurden, konnte Poulsom nachweisen, dass zirkulierende Y-Chromosom-positive Zellen die Tubuli neu besiedeln und einen tubulären Epithelphänotyp aufweisen. Die Anzahl dieser aus dem Knochenmark stammenden Stammzellen ist jedoch begrenzt, und der Reparaturprozess hängt eher mit der Dedifferenzierung, Migration und Proliferation der überlebenden Epithelzellen zusammen. Bonventre berichtete, dass die Genexpression in diesen entdifferenzierten Zellen die für das sich entwickelnde Nephron typischen Genexpressionsmuster rekapituliert. Diese Gene kodieren Transkriptionsfaktoren, Wachstumsfaktoren, Adhäsionsmoleküle und Chemokine. Von besonderem Interesse ist in diesem Zusammenhang die kürzlich erfolgte Identifizierung von Nierenverletzungsmolekül-1, einem Transmembranglykoprotein, das auf dedifferenzierten Epithelzellen des proximalen Tubulus exprimiert wird, die sich nach einer Ischämieverletzung regenerieren und möglicherweise an ihrer Migration und Proliferation beteiligt sind.