6.4 Zwangsstörungen
NMDARMN ist allgegenwärtig und an vielen grundlegenden Funktionen des ZNS beteiligt, darunter Kognition, Belohnung, Motorik, usw. Seine Modulation kann sicherlich positive Auswirkungen auf die Schaltkreise haben, die diese Funktionen betreffen. Obwohl die Behandlung der NMDA-Verstärkung für die Schizophrenie von besonderer Bedeutung ist, da die NMDAR-Antagonisten „schizophrenieähnliche“ Symptome hervorrufen, ist es nicht überraschend, dass die Behandlung auch bei einer Vielzahl von ZNS-Erkrankungen von Nutzen ist. In der Tat ist die Wirksamkeit der NMDA-Behandlung nicht auf Schizophrenie und Depression beschränkt. Die Wirksamkeit wurde auch bei der Verbesserung der Symptome von Zwangsstörungen (OCD) durch die Behandlung mit Sarkosin nachgewiesen (Wu, Tang, Lane, Tsai, & Tsai, 2011), was mit der Beteiligung der glutamatergen Neurotransmission an den Schaltkreisen der OCD übereinstimmt (Pittenger, 2015).
OCD ist eine häufige psychiatrische Störung, die 2-3 % der Bevölkerung betrifft. Bei OCD kommt es zu einer Veränderung der Glutamatrezeptor-vermittelten Neurotransmission; die mittels Magnetresonanzspektroskopie geschätzten Glutamatspiegel sind im Caudat signifikant erhöht, im anterioren cingulären Kortex bei medikamenten-naiven OCD-Patienten jedoch signifikant reduziert (Rosenberg et al., 2000). NMDAR-Antagonisten wie AP5, Ketamin und Phencyclidin verursachen einen pathologischen Anstieg von Glutamat (Liu & Moghaddam, 1995), der sowohl in präklinischen Tier- als auch Humanstudien durch NMDAR-Agonisten wie Glycin oder unspezifische Glutamathemmer wie Lamotrigin reversibel ist (Anand et al., 2000). In genetischen Assoziationsstudien zur Zwangsstörung wurden zwei Anfälligkeitsgene identifiziert, die für die glutamaterge Neurotransmission von entscheidender Bedeutung sind: ein Glutamattransporter-Gen, SLC1A1 (Wendland et al., 2009), und das NR2B-Untereinheiten-Gen (Arnold et al., 2004). Zwei neuere transgene Tiermodelle zur Veränderung der NMDA-Funktion zeigen zwanghaftes Verhalten: Die SAPAP3-Knockout-Maus, die eine striatumspezifische Veränderung der NMDAR-Untereinheitenzusammensetzung aufweist (Welch et al., 2007), und die transgene Maus G72/G30, ein DAAO-Regulator, (Otte et al., 2009). Darüber hinaus verschlimmert der NMDAR-Antagonist MK-801 das repetitive Kletter- und Sprungverhalten in einem transgenen D1CT-7-Mausmodell des komorbiden Tourette-Syndroms und der Zwangsstörung (McGrath, Campbell, Parks, & Burton, 2000). Daher könnte die Potenzierung der NMDA-Funktion die maladaptive NMDARMN korrigieren, die dem OCD-Verhalten zugrunde liegt. Andererseits hemmt Memantin, nicht aber der AMPA-Antagonist und Riluzol, signifikant das Murmelvergrabungsverhalten von Mäusen, einem potenziellen Tiermodell für Zwangsstörungen (Egashira et al., 2008). Die Infusion von Ketamin führt zu einer wesentlich besseren Behandlungsrate, die mindestens eine Woche lang anhalten kann (Rodriguez et al., 2013). Insgesamt deutet dies darauf hin, dass sowohl Agonisten als auch Antagonisten von NMDAR die Symptome der Zwangsstörung verbessern können, ähnlich wie bei Depressionen.
Diverse NMDAR-Agonisten und -Antagonisten haben unterschiedliche regionale und zeitliche Auswirkungen auf die fronto-subkortikale Schaltung (FSC), da: (1) NMDARs bestehen aus verschiedenen Untereinheiten und werden sowohl regional als auch zeitlich während der Entwicklung unterschiedlich exprimiert (Monyer et al., 1992); und (2) eine alternative Zusammensetzung der NMDAR-Untereinheiten führt zu einer funktionellen Vielfalt des Ionenkanals (Chapman, Keefe, & Wilcox, 2003). Ein Polymorphismus des Gens GRIN2B für die NR2B-Untereinheit wurde mit OCD in Verbindung gebracht, und die Maus, bei der das SAPAP3-Gen deletiert wurde, weist ein vermindertes NR2A/NR2B-Verhältnis im Striatum mit deutlich reduzierten Feld-EPSCs auf und zeigt einen OCD-bezogenen Phänotyp (Welch et al., 2007). Auch die synaptische Verarbeitung erregender Signale ist im ventromedialen Striatum anders als im dorsolateralen Striatum (Chapman et al., 2003). Angesichts der molekularen, anatomischen, entwicklungsgeschichtlichen und physiologischen Komplexität von NMDARMN könnte die Hypothese der Unausgewogenheit von „direkten“ und „indirekten“ Bahnen die klinischen und präklinischen Berichte erklären, wonach sowohl NMDAR-Agonisten als auch nicht-kompetitive NMDAR-Antagonisten bei Zwangsstörungen wirksam sind.
Die Zwangsstörung ist ein weiteres Beispiel dafür, dass die bivalenten NMDA-Behandlungen – Verstärkung oder Hemmung – die betreffenden Symptome verbessern können. Dies steht im Einklang mit der Hypothese, dass der unausgewogene glutamaterge Tonus in FSC mit den Verhaltensmanifestationen der Zwangsstörung in Verbindung steht (Saxena, Brody, Schwartz, & Baxter, 1998). Daher kann eine Verbesserung von NMDARMN in FSC, um einen ausgewogenen Tonus zwischen direkten und indirekten Bahnen zu erreichen, für Patienten mit Zwangsstörungen von Vorteil sein. Zum Beispiel könnte Sarcosin seine therapeutische Wirkung durch die Modulation des Ungleichgewichts zwischen „direkten“ und „indirekten“ Bahnen in FSC ausüben, das bei Zwangsstörungen auftritt (Rosenberg et al., 2000; Saxena et al., 1998; Wendland et al, 2009).
In drei Fallberichten und einer kleinen offenen Studie erwies sich Memantin, ein schwacher, nicht-kompetitiver NMDAR-Antagonist, als wirksame Zusatztherapie bei resistenter OCD (Hezel, Beattie, & Stewart, 2009; Hosenbocus & Chahal, 2013). Nach einem neuen Paradigma, bei dem d-Cycloserin, ein partieller Agonist, der an der NMDAR-Koagonistenstelle wirkt, zur Erleichterung der Expositionstherapie bei Angststörungen eingesetzt wird (Rothbaum, 2008), wurde in zwei Studien zur Zwangsstörung ein Vorteil einer zusätzlichen d-Cycloserin-Behandlung gegenüber einem Placebo festgestellt (Andersson et al., 2015; Wilhelm et al., 2008).
d-Cycloserin ist sowohl bei Nagetieren als auch bei Menschen entscheidend am Furchtlernen und an der Furchtauslöschung beteiligt. Insbesondere blockieren NMDA-Antagonisten die Furchtauslöschung bei Nagetieren, während NMDA-Agonisten die Furchtauslöschung verstärken. Die langfristige Verabreichung verschiedener Klassen von Antidepressiva führt zu einer Herabregulierung der NMDAR-Untereinheiten sowie der Co-Antagonistenstelle, an die D-Cycloserin bindet, während Imipramin die normale D-Cycloserin-induzierte Erleichterung der Furchterlöschung bei Ratten aufhebt, und das Ausmaß der D-Cycloserin-unterstützten Virtual-Reality-Therapie bei posttraumatischer Belastungsstörung ist bei Patienten, die Psychopharmaka wie SRIs erhalten, geringer.
In Übereinstimmung mit der Wechselwirkung von D-Cycloserin mit den Antidepressiva verstärkt D-Cycloserin nicht die Wirkung der kognitiven Verhaltenstherapie (CBT), sondern zeigt eine signifikante Wechselwirkung mit der antidepressiven Medikation. Dies deutet darauf hin, dass Antidepressiva mit D-Cycloserin austauschbar sein könnten, um dessen erleichternde Wirkung auf die Furchtauslöschung zu blockieren (Andersson et al., 2015). Daher könnte der Einsatz von D-Cycloserin eine vielversprechende Strategie zur Verbesserung der OCD-Symptome sein, sollte aber nur auf Patienten ohne Antidepressiva beschränkt werden. Interessanterweise können SRI und der NMDA-Wirkstoff auf dasselbe neuronale Substrat wirken, um die Symptome der Zwangsstörung zu verbessern. Eine Pharmakotherapie mit SRIs oder eine expositionsbasierte Psychotherapie verbessert nur 40-60 % der Patienten. Daher ist es wichtig zu erforschen, ob es einen Behandlungspfad gibt, der die unterschiedlichen Subpopulationen anspricht, die auf SRI (CBT) bzw. NMDA-Wirkstoffe ansprechen.
In unserer Sarkosin-Studie für Patienten mit Zwangsstörungen tritt die Wirkung von Sarkosin bei niedrigeren Dosen auf als bei Patienten mit Schizophrenie (Lane et al., 2005; Tsai, Lane, et al., 2004). Die Patienten erhalten eine durchschnittliche Sarkosin-Dosis von 1520 ± 549 mg/Tag. Die mittleren Anfangs- und Endwerte der Yale Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS) und Hamilton Anxiety Scales nehmen im Laufe der Zeit deutlich ab. Interessant ist, dass arzneimittel-naive Probanden besser ansprechen als Probanden, die bereits eine SRI-Behandlung erhalten haben; 4 (50 %) arzneimittel-naive Probanden werden als Responder eingestuft (Bereich der Symptomreduktion: 46,7-69,2 %). Auch der Rückgang der Y-BOCS-Scores ist in den medikamenten-naiven Gruppen größer als in den nicht-naiven Gruppen. Unsere Ergebnisse stehen im Einklang mit einer sich gegenseitig ausschließenden Wirkung zwischen SRIs und NMDA-Wirkstoffen (Andersson et al., 2015). Darüber hinaus ist das Ansprechen in den ersten zwei Wochen durch die Sarkosin-Behandlung schnell. Fünf der 8 endgültigen Responder erfüllten die Kriterien für ein Ansprechen innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach der Sarcosin-Behandlung, was schneller ist als der Beginn des therapeutischen Ansprechens mit SRIs.
Sarcosin verbesserte auch die OCD-Symptome bei 27 % (3 von 11) der Patienten in der Add-on-Gruppe signifikant. NMDAR-Antagonisten haben direkte oder indirekte Auswirkungen auf Monoaminsysteme, indem sie NMDAR blockieren, die sich auf glutamatergen und GABAergen Neuronen befinden (Egashira et al., 2008). Alternativ können GlyT-1-Hemmer nicht nur den glutamatergen Einfluss auf die serotonergen Neuronen der Raphe wiederherstellen, was zu einer Normalisierung des GABA/Glutamat-Gleichgewichts in der Großhirnrinde und einer allgemeinen Hemmung der präfrontalen neuronalen Schaltkreise führt, sondern auch direkt auf die Bahnen im FSC wirken.
Zusammengenommen stellen wir fest, dass die Behandlungseffekte von SRI und NMDAR-Wirkstoffen nicht additiv sind, sondern sich fast „gegenseitig ausschließen“. Es ist möglich, dass die therapeutische Wirkung von SRI oder Sarkosin bei OCD auf die FSC konvergiert, indem sie die ventromediale Basalganglienaktivität im Verhältnis zu der im dorsolateralen System verringert oder glutamaterge Hyperaktivitäten im frontalen Kortex reduziert. Sowohl die SRI- als auch die NMDAR-Wirkstoffe allein können eine therapeutische Obergrenze erreichen, und eine Kombinationsbehandlung kann nicht zu einer weiteren Verbesserung führen, wie dies in der Gruppe der SRI-Nonnaiven der Fall war. Dies ist verständlich, vorausgesetzt, dass: (1) die kortiko-raphe glutamatergen und raphe-kortikalen serotonergen Projektionen eine Schleife bilden können, durch die exzitatorische Eingangssignale in hemmende Ausgangssignale umgewandelt werden, die zurück zur Großhirnrinde projiziert werden; (2) die chronische Verabreichung von SRI zu einer adaptiven Expression von NMDAR-Untereinheiten und einer regionsspezifischen Veränderung von NMDARMN im ZNS führt; und (3) Serotonin kann eine doppelte Wirkung ausüben, indem es 5-HT 2A-Rezeptoren auf GABA-Interneuronen und 5-HT1A-Rezeptoren auf glutamatergen Neuronen im präfrontalen Kortex stimuliert und damit indirekt den primären glutamatergen Output zum ventralen Striatum hemmt.