In einer Studie mit gentechnisch veränderten Mäusen haben Johns Hopkins-Forscher einige neue molekulare Details aufgedeckt, die zu erklären scheinen, wie die Elektrokrampftherapie (EKT) schwere Depressionen bei Säugetieren, vermutlich auch bei Menschen, rasch lindert. Die molekularen Veränderungen ermöglichen eine bessere Kommunikation zwischen den Neuronen in einem bestimmten Teil des Gehirns, von dem bekannt ist, dass er auf Antidepressiva anspricht.
In einem Bericht über ihre Studie, der am 20. In einem Bericht über ihre Studie, der am 20. Oktober online in der Zeitschrift Neuropsychopharmacology veröffentlicht wurde, sagen die Forscher, dass die Ergebnisse dazu beitragen sollten, die Entwicklung von Behandlungen voranzutreiben, die die Wirkung von EKT ohne die Risiken und Nebenwirkungen haben.
Neue Gehirnzellen entwickeln sich im Hippocampus des Gehirns nach einer Elektrokrampftherapie bei einer gesunden Maus (oben) und einer Maus, der das Protein Narp fehlt (unten). Die neuen Zellen der Mäuse ohne Narp haben weniger verzweigte Dendriten, die für die Kommunikation mit nahegelegenen Gehirnzellen benötigt werden, als die der gesunden Mäuse.
„Die Elektrokrampftherapie ist die wirksamste verfügbare Behandlung für schwere und behandlungsresistente Depressionen, aber sie erfordert eine Anästhesie und kann Nebenwirkungen wie Gedächtnisverlust verursachen“, sagt Irving Michael Reti, M.B.B.S., M.D., Direktor des Hirnstimulationsprogramms und außerordentlicher Professor für Psychiatrie und Verhaltenswissenschaften an der Johns Hopkins University School of Medicine. „
Die neue Studie erweitert die Arbeit von Reti und seinen Kollegen, deren Forschung sich in letzter Zeit auf ein Gen im Hippocampus des Mäusegehirns konzentriert hat, das das Protein Narp herstellt, das vor mehr als einem Jahrzehnt, als Reti mit Jay Baraban am Johns Hopkins zusammenarbeitete, mit Sucht und so genannten „motivierten Verhaltensweisen“ in Verbindung gebracht wurde.
Die EKT, die depressiven Patienten unter Narkose und nach Einnahme eines Muskelrelaxans verabreicht wird, sendet über am Kopf angebrachte Elektroden elektrische Impulse an das Gehirn. Die elektrische Stimulation löst einen Krampfanfall aus. Wird die EKT einige Male pro Woche für einen kurzen Zeitraum wiederholt, so beseitigt sie bei vielen Patienten die depressiven Symptome für längere Zeit.
Bei der Arbeit mit Mäusen haben Reti und andere bereits gezeigt, dass innerhalb weniger Minuten nach der EKT bestimmte Gene, insbesondere Narp, im Hippocampus aktiviert werden, einem kleinen, seepferdchenförmigen Teil des Gehirns im Schläfenlappen, der bei der Regulierung von Emotionen hilft.
Für die neue Studie, in der die Rolle von Narp bei der EKT untersucht wurde, verwendeten die Forscher gesunde Mäuse und Mäuse, die genetisch so gezüchtet wurden, dass ihnen Narp fehlt.
Mäuse beider Gruppen wurden in fünf Sitzungen einer EKT unterzogen, die über Ohrclip-Elektroden verabreicht wurde. Getrennt davon erhielten beide Arten von Mäusen „Scheinbehandlungen“ ohne elektrischen Impuls als Kontrollen. Bei jeder EKT-Sitzung wurde eine Sekunde lang ein elektrischer Impuls von 0,5 Millisekunden Dauer mit einer Frequenz von 100 Hertz und 40 Milliampere Stromstärke verabreicht, was etwa 5 Prozent der gesamten elektrischen Ladung entspricht, die einem menschlichen Patienten verabreicht wird.
Als Nächstes maßen die Forscher das Verhalten der Mäuse mit einem bekannten Schwimmtest, bei dem die Tiere in einen mit Wasser gefüllten Tank gesetzt werden, während die Forscher messen, wie lange sie schwimmen und wie lange sie schwimmen lassen.
Eine depressive Maus verbringt mehr Zeit mit dem Schwimmen, ähnlich wie eine nicht depressive Maus, die das aktive Schwimmen aufgibt. In einem sechsminütigen Test verbrachten die gesunden Mäuse etwa 50 Sekunden der letzten vier Minuten schwimmend, während die Mäuse ohne Narp in diesem Zeitraum etwa 80 Sekunden schwimmend verbrachten.
Die Forscher sagen, dass die Ergebnisse zeigen, dass Narp ein spezifisches Ziel ist, das für die Wirkung der EKT als Antidepressivum benötigt wird.
Sowohl bei den gesunden Mäusen als auch bei den Mäusen ohne Narp schaltete die EKT das Gen c-Fos ein, von dem bekannt ist, dass es innerhalb einer Stunde nach der letzten EKT-Sitzung noch mehr Gene anschaltet, die durch die EKT aktiviert werden.
Es war bereits bekannt, dass einige Wochen nach einer EKT-Behandlung oder nach der Einnahme eines wirksamen Antidepressivums Stammzellen im Hippocampus aktiviert werden und mehr Kopien von Hippocampus-Neuronen bilden.
Um zu sehen, ob Narp bei der Bildung dieser neuen Zellen in den Mäusen eine Rolle spielt, injizierten die Forscher ein synthetisches Molekül, BrdU, zur Markierung und zum Nachweis der neu gebildeten Zellen, die zu Neuronen im Hippocampus werden würden. Sowohl bei den gesunden Mäusen als auch bei den Mäusen ohne Narp war die Zahl der neuen Zellen im Hippocampus nach der EKT dreimal so hoch wie bei den Mäusen, die die Scheinbehandlung erhielten.
Die Forscher untersuchten auch die Dendriten, die aus diesen neuen Gehirnzellen herauswachsen, Fortsätze, die nach außen reichen und mit den benachbarten Zellen kommunizieren. Sie machten die Dendriten sichtbar, indem sie sie mit dem Protein DCX anfärbten, das sich an das Zellskelett bindet. Etwa 24 Stunden nach der letzten ECT-Sitzung sowohl bei gesunden Mäusen als auch bei Mäusen, denen Narp fehlte, stellten sie fest, dass die neuen Zellen in den Mäusen, denen Narp fehlte, viel weniger Verzweigungen an ihren Dendriten hatten als die Zellen im Hippocampus der gesunden Mäuse.
„All dies sagt uns, dass Narp die Kommunikation mit anderen Neuronen zu regulieren scheint, indem es neue Synapsen oder Verbindungen bildet, und dies könnte die Art und Weise sein, wie es zum Teil seine antidepressive Wirkung nach einer EKT entfaltet“, sagt Reti.
Die Forscher testeten gesunde Mäuse, um zu sehen, ob sie auf antidepressive Medikamente ansprachen. Mit Hilfe des erzwungenen Schwimmtests fanden sie heraus, dass Mäuse, denen 10 Milligramm pro Kilogramm injiziertes Ketamin verabreicht wurde, etwa 75 Sekunden lang schwimmen konnten, verglichen mit 110 Sekunden bei Mäusen, die das Medikament nicht erhielten. Anschließend untersuchten die Forscher die Mäuse ohne Narp, um zu sehen, ob sie auf Ketamin reagierten. Mäuse ohne Narp, denen das Medikament nicht verabreicht wurde, schwebten etwa 110 Sekunden lang, während Mäuse ohne Narp, denen Ketamin verabreicht wurde, etwa 90 Sekunden lang schwebten.
„Dies deutet darauf hin, dass der Verlust von Narp die Reaktion auf das Ketamin nicht beeinträchtigt, was bedeutet, dass das Antidepressivum über einen anderen Mechanismus als EKT wirken könnte, was darauf hindeutet, dass es möglicherweise mehrere Möglichkeiten zur Behandlung von Depressionen gibt, einschließlich unbekannter Wege, die den Mechanismus von EKT nutzen“, sagt Reti.
Weitere Autoren der Studie waren Andrew Chang, Punit Vaidya, Edward Retzbach, Sunho Chung, Urian Kim, Kathryn Baselice, Alec Stepanian, Melissa Staley, Lan Xiao, Ashley Blouin, Sungho Han, JohgAh Lee, Paul Worley, Kellie Tamashiro, Kerri Martinowich, Mary Ann Wilson und Jay Baraban vom Johns Hopkins; Kristen Maynard vom Lieber Institute for Brain Development und Barbara Hempstead vom Weill Cornell Medical College.
Die Studie wurde durch Zuschüsse des National Institute on Drug Abuse (R01 DA016303), des National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01 NS039156), des Eunice Kennedy Shriver National Institute of Child Health and Human Development (U54 HD079123) und von Eric und Alison Jager finanziert.
COI: Reti und Vaidya erhielten kostenloses Material von Neuronetics, Inc. Reti nimmt an einer klinischen TMS-Studie mit Brainsway, Inc. und dem US-Verteidigungsministerium teil.
Originalmedienmitteilung: Wie die Elektrokrampftherapie im Tierversuch Depressionen lindert