Vor Saturday Night Live arbeitete Shannon als Hostess im Restaurant Cravings am Sunset Boulevard und als Food Demo Girl im Gelson’s Supermarkt in Marina Del Rey. Sie sprach für ihre erste große Filmrolle vor und wurde für die Nebenrolle der Meg in dem 1989 erschienenen Horrorfilm-Remake von Das Phantom der Oper mit Robert Englund besetzt. 1991 hatte sie einen kurzen Auftritt in der zweiten Staffel von Twin Peaks als „die glückliche helfende Hand Lady“, und 1993 trat sie mit kleineren Rollen in drei Episoden von In Living Color auf, die erste in einem gefälschten TV-Werbespot mit Shawn Wayans, der Chris Rock spielte, die zweite in einem Sketch mit Jim Carrey, der den LAPD-Sergeant Stacey Koon spielte, und die dritte war eine Parodie von Star Trek.
Shannons großer Durchbruch kam im Februar 1995, als sie als Ersatz für Janeane Garofalo in Saturday Night Live engagiert wurde, nachdem Garofalo wegen kreativer Differenzen mitten in der Saison ausgestiegen war. Shannon war eine der wenigen Darsteller, die (neben David Spade, Norm Macdonald, Mark McKinney und Tim Meadows) beibehalten wurden, als Lorne Michaels die Besetzung und die Autoren für die 21. Staffel (1995-96) überarbeitete.
Sie trat 1997 in einer Folge von Seinfeld mit dem Titel „The Summer of George“ auf, in der sie Sam spielte, die Mitarbeiterin, die Elaine Benes in den Wahnsinn trieb, weil sie beim Gehen nicht die Arme schwang. Sie trat auch in Sheryl Crows Video für den Song „A Change (Will Do You Good)“ auf und spielte die wiederkehrende Rolle der verrückten Nachbarin Val Bassett, Grace Adlers Erzfeind, in Will & Grace, wo sie in fünf Episoden während der achtjährigen Laufzeit der Sitcom auftrat. 1998 spielte sie die Rolle der Emily Sanderson in dem Film A Night at the Roxbury mit Will Ferrell und Chris Kattan, die damals auch bei SNL mitspielten, und trat in einigen Folgen von Sex and the City auf.
Im Jahr 1999 spielte Shannon die Hauptrolle in Superstar, einem Spielfilm, der auf ihrer berühmtesten SNL-Figur, Mary Katherine Gallagher, basiert, der unbeholfenen katholischen Schülerin, die danach strebt, ein musikalischer Superstar zu werden.
Während ihrer Zeit bei SNL fand Shannon auch Zeit, in den Filmen Never Been Kissed (1999) und How The Grinch Stole Christmas (2000) und Serendipity an der Seite von Kate Beckinsale (2001) zu spielen. Shannon verließ SNL im Jahr 2001 und überholte damit Victoria Jackson als dienstältestes weibliches Mitglied der Show (seitdem wurde sie von Rachel Dratch, Maya Rudolph und Amy Poehler überholt). Im Jahr 2003 trat sie in der romantischen Komödie My Boss’s Daughter und dem TV-Remake von The Music Man auf.
Im Jahr 2004 spielte sie die Hauptrolle in der kurzlebigen Fox Network TV-Serie Cracking Up mit dem Schauspieler Jason Schwartzman, die von Mike White kreiert wurde. Im selben Jahr hatte sie eine Gastrolle in einer Episode von Scrubs und spielte die Rolle der Mrs. Baker in dem Film Good Boy! Im Jahr 2006 war Shannon in dem von Sofia Coppola inszenierten Film Marie Antoinette als Tante Victoire zu sehen. Im folgenden Jahr hatte Shannon eine Gastrolle in der ABC-Serie Pushing Daisies und spielte in dem Film Evan Almighty mit. Shannon machte auch einen seltenen Wechsel zum Drama, indem sie 2007 in Mike Whites Film Year of the Dog auftrat. Im Jahr 2013 schloss sich Shannon wieder White an und spielte seine Geliebte Eileen in der HBO-Show Enlightened, für die sie für einen Emmy als herausragende Gastdarstellerin nominiert wurde.
Shannon war am 12. Mai 2007 Gastgeberin von Saturday Night Live, womit sie das zweite ehemalige weibliche Darstellerinnenmitglied war, das als Gastgeberin fungierte (nach Julia Louis-Dreyfus), und die erste, die ein Darstellerin von Lorne Michaels war (Louis-Dreyfus war ein Darstellerin unter Dick Ebersol).
Im Jahr 2008 spielte Shannon die Rolle der Kath in der amerikanischen Version der erfolgreichen australischen Sitcom Kath & Kim.
Anfang 2010 wurde Shannon in einer wiederkehrenden Rolle in der Fox-Fernsehserie Glee als Brenda Castle besetzt, eine Astronomie- und Badmintonlehrerin, die mit der Hauptfigur Sue Sylvester rivalisiert.
Sie kehrte zu Saturday Night Live für eine spezielle Muttertagsepisode am 8. Mai 2010 zurück, und auch das Reunion-Special „Women of SNL“ im Oktober 2010.
Shannon ersetzte Katie Finneran in der Rolle der Marge McDougall in der Broadway Wiederaufnahme von Promises, Promises am 12. Oktober 2010 und blieb bis zur Schließung am 2. Januar 2011 zusammen mit den Co-Stars Sean Hayes und Kristin Chenoweth.
Shannons erstes Kinderbuch, Tilly the Trickster, wurde am 1. September 2011 veröffentlicht.
Seit Frühjahr 2012 hat sie Pauley Perrette als Sprecherin für Expedia ersetzt.
Im Jahr 2015 spielte Shannon in der Sundance-Premiere Me and Earl and the Dying Girl unter der Regie von Alfonso Gomez-Rejon. Am 9. Juni 2015 war sie zusammen mit Denis Leary zu Gast in der The Tonight Show Starring Jimmy Fallon.
Im Jahr 2016 spielte Shannon in der HBO-Komödie Divorce an der Seite von Sarah Jessica Parker und Thomas Haden Church.
Shannon gewann 2017 den Film Independent Spirit Award als beste Nebendarstellerin für ihre Leistung in dem hochgelobten Drama Other People. Auf dem Sundance Film Festival 2017 wurden zwei Filme von ihr uraufgeführt: „The Little Hours“ und „Fun Mom Dinner“.
Im Jahr 2018 moderierte Shannon gemeinsam mit Will Ferrell die Rose Parade auf Amazon Prime Video in der Rolle der fiktiven lokalen Fernsehpersönlichkeiten Tish und Cord. Im Jahr 2018 moderierten Shannon und Ferrell gemeinsam die HBO-Übertragung der Hochzeit von Prinz Harry und Meghan Markle als ihre Charaktere Tish und Cord.
Im Jahr 2018 spielte Shannon in dem von der Kritik gefeierten Netflix-Film Private Life die Rolle der stacheligen Cynthia an der Seite von Kathryn Hahn, Paul Giamatti und Kayli Carter.